楊英閣 張晉雷 薄延橋

南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473052

新生兒顱腦損傷是造成患兒腦癱、癲癇、智力低下的重要原因之一。新生兒顱腦損傷一直是新生兒疾病中的研究熱點(diǎn)，相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，足月活產(chǎn)新生兒腦損傷發(fā)生率為0.7%左右，但其臨床表現(xiàn)缺乏特異性且缺少客觀的診斷依據(jù)，其中18%左右的患兒可能死亡，28%左右的患兒可能致殘[1]。目前在新生兒顱腦損傷的早期診斷中，各種診斷方式的確認(rèn)時(shí)間均相對(duì)滯后，錯(cuò)過了最佳的早期治療時(shí)間窗，如何提高新生兒顱腦損傷早期診斷率是臨床重要課題[2]。

腦電圖是評(píng)估腦損傷的重要手段，但常規(guī)腦電圖導(dǎo)聯(lián)多，且難于解讀，需要專業(yè)人士解讀和分析，無(wú)法在重癥監(jiān)護(hù)室隨時(shí)進(jìn)行[3]。振幅整合腦電圖(aEEG)是常規(guī)腦電圖的簡(jiǎn)化形式，可直觀反映腦功能的狀態(tài)，在診斷腦部疾病方面的價(jià)值得到證實(shí)，但需要結(jié)合患者具體癥狀、體征及其他實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合分析，提高診斷價(jià)值[4-5]。為改善有腦損傷的足月新生兒預(yù)后，本研究對(duì)86例有腦損傷足月新生兒的血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)及aEEG進(jìn)行監(jiān)測(cè)，探討血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合aEEG在足月新生兒腦損傷中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2017-10-2019-05南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院治療的86例有腦損傷的足月新生兒為實(shí)驗(yàn)組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為足月兒；(2)符合《實(shí)用新生兒學(xué)》[6]中腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)尿氣相色譜及血串聯(lián)質(zhì)譜監(jiān)測(cè)陽(yáng)性；(3)病例資料完整者；(4)患兒家屬簽署書面同意書參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)早產(chǎn)兒；(2)先天性心臟病、先天性顱腦畸形患兒；(3)新生兒膽紅素腦??；(4)遺傳代謝性疾病患兒；(5)放棄治療或死亡；(6)未按要求完成相關(guān)檢查患兒。其中男57例，女29例；孕周39～41周，平均40.2周；體質(zhì)量2 682～4 220(3194±494)g；就診日齡0～22(6.52±1.71)d。同時(shí)選取同期本院出生的無(wú)腦損傷足月新生兒86例為對(duì)照組，其中男56例，女30例；孕周39～41周，平均40.3周；體質(zhì)量2 686～4 216(3 197±489)g。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法

1．2．1 檢測(cè)血清指標(biāo)：所有新生兒出生后第1、3、7天使用真空采血針抽取肘靜脈血2 mL，少量血用于乳酸檢測(cè)，剩余大量血用分離凝膠促凝管收集，置于4 ℃冰箱藏45 min，然后置于離心機(jī)以3 000 r/min離心8 min后，取上清液得到血清，儲(chǔ)存于-20 ℃的低溫冰箱待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清NSE水平，試劑盒購(gòu)自于瑞典 Fujirebio Diagnostics AB公司。采用免疫層析法檢測(cè)S100β蛋白水平，試劑盒購(gòu)自于武漢明德生物科技股份有限公司。采用ABL90FLEX全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x檢測(cè)乳酸水平，儀器購(gòu)自于美國(guó)Thermo公司。具體操作由專業(yè)技術(shù)人員嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1．2．2 aEEG監(jiān)測(cè)：所有受試者在出生后6 h內(nèi)采用Nicoletone腦功能監(jiān)護(hù)儀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，每次監(jiān)測(cè)時(shí)間≥4 h。電極設(shè)置：采用國(guó)際10-20標(biāo)準(zhǔn)電極安放系統(tǒng)，選擇前額(Fp1-Fp2)、中央(C3-C4)、頂葉(P3-P4)作為信號(hào)采集點(diǎn)。對(duì)稱電極兩點(diǎn)距離75 mm，參考電極放置在Cz。用70%乙醇清潔局部頭皮后常規(guī)去脂，盤狀電極涂滿導(dǎo)電膏并固定好，電阻<5 kΩ，濾波頻率設(shè)為0.5～35 Hz，靈敏度為70 μV/cm。從背景活動(dòng)(正常、輕度異常、重度異常)、睡眠-覺醒周期(SWC)(無(wú)、成熟、不成熟)及有無(wú)癲癇樣活動(dòng)(無(wú)癲癇樣活動(dòng)、有癲癇樣活動(dòng))等指標(biāo)。aEEG結(jié)果分類[7]：①正常aEEG：圖形連續(xù)，SWC成熟；②輕度異常aEEG：圖形連續(xù)伴癇樣放電，圖形不連續(xù)，SWC不成熟；③重度異常aEEG：不連續(xù)低電壓，爆發(fā)-抑制，平坦波，圖形不連續(xù)伴癇樣放電，無(wú)SWC。

1．3顱腦MRI評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[8]正常MRI：腦實(shí)質(zhì)未見異常信號(hào)，灰白質(zhì)界限清晰，腦溝、腦裂、腦池未見增寬；輕度異常MR：病灶散在，呈局灶性分布，范圍僅限于三角部；重度異常MRI：病灶呈彌漫性分布，基底節(jié)及小腦正常，灰白質(zhì)界限消失；中重度異常伴顱內(nèi)出血。

1．4評(píng)估指標(biāo)(1) 比較2組新生兒血清NSE、S100β、乳酸水平；(2)aEEG監(jiān)測(cè)結(jié)果分析；(3)采用ROC曲線分析血清NSE、S100β、乳酸聯(lián)合aEEG對(duì)足月新生兒腦損傷的診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2．12組血清學(xué)指標(biāo)比較實(shí)驗(yàn)組出生后1、3、7 d血清NSE、S100β、乳酸水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨著時(shí)間推移，實(shí)驗(yàn)組血清NSE、S100β、乳酸水平均明顯降低(P<0.05)。見表1。

時(shí)間組別nNSE(μg/L)乳酸(mmol/L)S100β1 d對(duì)照組8616.04±4.002.20±0.340.19±0.10實(shí)驗(yàn)組8627.36±3.333.11±0.320.28±0.04t值7.5154.8943.516P值<0.05<0.05<0.053 d對(duì)照組8614.13±3.041.89±0.460.20±0.02實(shí)驗(yàn)組8622.28±3.932.41±0.400.40±0.28t值8.1155.0744.152P值<0.05<0.05<0.057 d對(duì)照組8614.82±2.611.49±0.350.15±0.01實(shí)驗(yàn)組8617.59±3.421.61±0.470.19±0.02t值5.4823.7153.142P值<0.05<0.05<0.05

2．2aEEG監(jiān)測(cè)結(jié)果與顱腦MRI結(jié)果分析顱腦MRI示，86例足月新生兒中顱腦異常55例(63.95%)，其中腦水腫24例(43.64%)，小腦點(diǎn)狀出血7例(12.73%)，腦水腫+基底核丘腦損傷24例(43.64%)。aEEG監(jiān)測(cè)示，86例足月新生兒腦損傷中aEEG正常24例(27.91%)，輕度異常39例(45.35%)，重度異常23例(26.74%)。其中MRI結(jié)果異常的55例中，aEEG同時(shí)異常52例。

2．3血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合aEEG對(duì)足月新生兒腦損傷的診斷價(jià)值根據(jù)ROC曲線示，有腦損傷的足月新生兒出生后1、3、7 d，NSE第1天診斷價(jià)值最高，ROC曲線下面積(95%CI)為0.762(0.503～0.918)，敏感度84.10%，特異度74.03%(圖1)。S100β第3天診斷價(jià)值最高，ROC曲線下的面積(95%CI)為0.731(0.729～0.988)，敏感度為82.11%，特異度為76.24%(圖2)。乳酸第1天診斷價(jià)值最高，ROC曲線下面積(95%CI)為0.7516(0.618～0.907)，敏感度82.16%，特異度75.43%(圖3)。aEEG監(jiān)測(cè)ROC曲線下的面積(95%CI)為0.815(0.641～0.947)，敏感度為90.27%，特異度為88.81%(圖4)。血清NSE、S100β蛋白、乳酸聯(lián)合aEEG診斷ROC曲線下的面積(95%CI)為0.912(0.841～0.987)，敏感度為100.00%，特異度為98.64%(圖5)。

圖1 NSE各時(shí)間點(diǎn)的ROC 圖2 S100β各時(shí)間點(diǎn)曲線 的ROC曲線Figure 1 ROC curve of NSE Figure 2 ROC curve of at each time point S100β at each time point

圖3 乳酸各時(shí)間點(diǎn)的ROC 圖4 aEEG ROC曲線曲線Figure 3 ROC curve of Figure 4 aEEG ROC curvelactate at each time point

圖5 血清指標(biāo)聯(lián)合aEEG的ROC曲線Figure 5 ROC curve of serum index combined with aEEG

3 討論

足月新生兒腦損傷表現(xiàn)以缺血缺氧、感染、低血糖及高度高膽紅素血癥最為常見，可導(dǎo)致各種危急重癥，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡[9]。迄今為止，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚未統(tǒng)一，大多認(rèn)為缺氧是造成新生兒腦損傷的常見原因。因此，早期對(duì)該類患兒進(jìn)行干預(yù)十分重要[10]。臨床上常應(yīng)用頭顱MRI、CT、血清學(xué)指標(biāo)及腦電圖對(duì)腦功能進(jìn)行評(píng)估[11]。但在臨床診斷上可能存在影像學(xué)設(shè)備制約、無(wú)法在床旁進(jìn)行操作及新生兒病情不穩(wěn)定無(wú)法進(jìn)行影像學(xué)檢查等情況，導(dǎo)致漏診、誤診，錯(cuò)過康復(fù)治療時(shí)機(jī)[12]。因此，深入了解血清學(xué)指標(biāo)、腦電圖監(jiān)測(cè)對(duì)足月新生兒腦損傷的遠(yuǎn)期預(yù)后具有積極作用。

腦電圖是診斷足月新生兒腦損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，具有無(wú)創(chuàng)及可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn)，可動(dòng)態(tài)反映腦功能的損傷程度[13]。aEEG是腦電圖連續(xù)記錄的簡(jiǎn)化形式，是早期診斷缺血性腦疾病的一種新的診斷方法，適合于在床旁進(jìn)行腦功能監(jiān)測(cè)[14]。本研究從背景活動(dòng)、SWC、有無(wú)癲癇樣活動(dòng)等方面分析其aEEG的異常程度，發(fā)現(xiàn)aEEG監(jiān)測(cè)在足月新生兒腦損傷中具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。研究[15-16]顯示，aEEG在監(jiān)測(cè)新生兒腦損傷嚴(yán)重程度方面具有重要意義。本研究顯示，aEEG監(jiān)測(cè)ROC曲線下的面積(95%CI)為0.815(0.641～0.947)，敏感度為90.27%，特異度為88.81%，提示aEEG早期診斷足月新生兒腦損傷嚴(yán)重程度的敏感度高，可有效鑒別腦損傷患兒，對(duì)改善患兒預(yù)后具有積極意義[17]。

近年來(lái)，神經(jīng)元損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病血清標(biāo)志物成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)，臨床上有望將其作為診斷新生兒疾病的重要指標(biāo)[18]。在血清學(xué)指標(biāo)診斷新生兒腦損傷領(lǐng)域，血清NSE、S100β、乳酸是目前熱門的研究指標(biāo)[19]，在成人顱內(nèi)感染、腦外傷等神經(jīng)損傷疾病患者中，血清NSE、S100β、乳酸均異常高于正常人群，廣泛適用于該類患者腦損傷的評(píng)估與預(yù)測(cè)[20]，但在足月新生兒腦損傷領(lǐng)域較為少見[21]。本研究顯示，有腦損傷的足月新生兒出生第1、3、7天血清NSE、S100β、乳酸均顯著高于無(wú)腦損傷足月新生兒(P<0.05)，說(shuō)明檢測(cè)血清NSE、S100β、乳酸可能對(duì)腦損傷具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)，有腦損傷的足月新生兒出生后隨著時(shí)間推移血清NSE、S100β、乳酸水平逐漸降低(P<0.05)；根據(jù)ROC曲線下面積發(fā)現(xiàn)，有腦損傷的足月新生兒出生后第1天NSE的診斷價(jià)值最高，ROC曲線下面積為0.762(0.503～0.918)，敏感度84.10%，特異度74.03%；S100β第3天的診斷價(jià)值最高，ROC曲線下的面積為0.731(0.729～0.988)，敏感度為82.11%，特異度為76.24%；乳酸第1天的診斷價(jià)值最高，ROC曲線下面積為0.7516(0.618～0.907)，敏感度82.16%，特異度75.43%。因此，血清NSE、S100β、乳酸在足月新生兒腦損傷診斷中具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[22]，但因半衰期短，隨著出生日齡延長(zhǎng)，血清NSE、S100β、乳酸診斷價(jià)值逐漸降低[23]。本研究顯示，血清NSE、S100β蛋白、乳酸聯(lián)合aEEG診斷ROC曲線下的面積為0.912(0.841～0.987)，敏感度為100.00%，特異度為98.64%，提示血清NSE、S100β、乳酸聯(lián)合aEEG監(jiān)測(cè)是判斷有腦損傷的足月新生兒疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后生存率的良好指標(biāo)，表明臨床可通過監(jiān)測(cè)aEEG并結(jié)合血清NSE、S100β、乳酸水平了解疾病的嚴(yán)重程度，為提高足月新生兒腦損傷的臨床診治水平提供參考[22]。