方婉茹，王鑒*

(貴州醫(yī)科大學(xué)附院 新生兒科，貴州 貴陽 550004)

新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)為肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)缺乏所致，表現(xiàn)為患兒生后數(shù)小時出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、青紫、吸氣性三凹征和呼吸衰竭[1]，病理上表現(xiàn)為肺透明膜，故又稱肺透明膜病(hyaline membrane disease of the lung，HMD)[2]。PS在胎齡18～20周開始分泌，胎齡35～36周達(dá)到正常水平[3]，故RDS多見于早產(chǎn)兒，是新生兒死亡的常見病因[4]。機(jī)械通氣聯(lián)合PS替代治療已成為世界各地許多新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care unit,NICU)個性化治療策略的一部分，多年的臨床經(jīng)驗證實PS替代療法治療RDS療效肯定[5-6]。既往研究表明，導(dǎo)致RDS的母親因素包括妊娠期糖尿病、擇期或選擇性剖宮產(chǎn)及胎膜早破，新生兒因素與胎齡、新生兒窒息及性別有關(guān)[7]，早期予以大劑量PS治療RDS效果明顯[8-9]，但關(guān)于機(jī)械通氣聯(lián)合PS治療RDS時機(jī)的研究不多。因此，本研究回顧性分析采用呼吸機(jī)輔助通氣聯(lián)合PS治療100例RDS早產(chǎn)兒資料，分析不同出生后小時齡開始PS治療對RDS患兒的動脈血氣指標(biāo)、插管呼吸機(jī)使用率、住院時間、并發(fā)癥及病死率的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象、主要藥劑與儀器

1.1.1對象及分組 選取2015年1月-2017年12月收治的RDS早產(chǎn)患兒，要求符合《實用新生兒學(xué)》(第四版)中RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，排除出生時胎齡≥37周、經(jīng)臨床綜合分析排除引起相同呼吸窘迫表現(xiàn)的其他疾病(胎糞吸入綜合征、濕肺、宮內(nèi)感染性肺炎及先天性心臟病等)及無需呼吸機(jī)輔助通氣的患兒。共納入RDS早產(chǎn)患兒100例，男65例、女35例，胎齡28～36+6周(31.93±1.92周)，出生體質(zhì)量700～3 350 g、平均(1 749.30±535.39)g，按PS治療時間不同分為A組(PS開始治療時間為新生兒出生后小時齡<6 h)、B組(PS開始治療時間為新生兒出生后小時齡≥6 h～<12 h)和C組(PS開始治療時間為新生兒出生后小時齡≥12 h)。各組患兒一般臨床資料見表1。

1.1.2主要藥劑和儀器 豬肺磷脂注射液(固爾蘇Curosurf，意大利凱西制藥公司，批號H20080428和H20080429)、i-STAT System300-G手持式血液分析儀(美國Abbott公司)、STEPHAN CPAP小兒呼吸機(jī)(德國F.Stephan GmbH公司)、SERVO-i西門子呼吸機(jī)(德國西門子公司)。

1.2 方法

1.2.1PS治療方法 入選患兒均常規(guī)給予保暖、保持呼吸道通暢，維持酸堿平衡、糾正電解質(zhì)紊亂，防治感染，保護(hù)心腦等重要臟器功能等一般治療。當(dāng)患兒臨床上出現(xiàn)呼吸窘迫表現(xiàn)、并進(jìn)行性加重、鼻導(dǎo)管或頭罩給氧不能緩解的低氧血癥，立即給予呼吸機(jī)輔助通氣。當(dāng)導(dǎo)致患兒機(jī)械通氣的病因好轉(zhuǎn)或去除，通過撤機(jī)篩查試驗及自主呼吸試驗(spontaneous breathing trial,SBT)[10]時予以撤機(jī)。對于生后需要氣管插管穩(wěn)定的患兒立即給予PS治療，或當(dāng)持續(xù)呼氣末正壓通氣(continue positive end-expiratory pressure ventilation,CPAP)壓力≥6 cm H2O、吸入氧濃度(fraction of inspiration O2,FiO2)>30%、患兒病情進(jìn)一步惡化，給予PS治療[11]。本研究采用的PS為豬肺磷脂注射液，避光、保存于2～8 ℃，使用前將藥瓶升溫至37 ℃，并上下?lián)u勻。用藥前充分吸痰，通過氣管內(nèi)插管將藥液滴注到下部氣管，患兒按仰臥位、右側(cè)臥位及左側(cè)臥位順序分別依次給藥，然后根據(jù)患兒情況，選擇適宜的機(jī)械通氣方式輔助通氣。給藥后若無需有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣的患兒可直接拔除氣管導(dǎo)管，改為無創(chuàng)鼻塞持續(xù)呼氣末正壓通氣(nasal obstruction with continuous positive end-expiratory pressuren,nCPAP)輔助通氣。用藥6 h內(nèi)盡量避免拍背吸痰，使藥液充分均勻分布；用藥后密切監(jiān)測血氣、經(jīng)皮氧飽和度，根據(jù)結(jié)果酌情調(diào)整給氧濃度，以避免高氧血癥。

1.2.2臨床資料收集和檢測 收集患兒的臨床資料信息，包括性別、胎齡、出生體質(zhì)量、母親產(chǎn)前使用激素比例、重度RDS比例、插管呼吸機(jī)使用、住院時間、肺部感染、肺出血、顱內(nèi)出血、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)及病死情況，其中肺部感染的診斷有肺部體征和(或)影像學(xué)支持[2]，肺出血、顱內(nèi)出血及BPD的診斷均符合相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[12-14]。所有患兒均分別于PS治療前、PS治療后3～6 h、12 h及24 h抽取左手橈動脈血0.1～0.2 mL進(jìn)行動脈血氣分析：包括pH值、動脈氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)及動脈二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)，并計算氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3組新生兒的出生胎齡及體質(zhì)量、母親產(chǎn)前使用激素比例、重度RDS所占比例、男性RDS所占比例及PS使用劑量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組新生兒的一般資料比較Tab.1 The comparison of general data in the newborns of each

2.2 PS治療前后動脈血氣指標(biāo)比較

組間比較的結(jié)果顯示，PS治療前各組患兒的pH、PaO2、PaO2/FiO2及PaCO2比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；PS治療后，A組各時點的pH 、PaO2及PaO2/FiO2均明顯高于B組與C組，PaCO2均明顯低于B組與C組(P<0.05)，而B組、C組各個時間點的血氣指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較的結(jié)果顯示，A組患兒pH值、PaO2及PaO2/FiO2從3～6 h開始較治療前明顯升高，PaCO2從12 h開始較治療前明顯降低(P<0.05)；B組患兒pH值和PaO2從3～6 h，PaO2/FiO2從12 h開始較治療前明顯升高，PCO2從12 h開始較治療前明顯降低(P<0.05)；C組患兒pH值、PaO2從3～6 h開始較治療前明顯升高(P<0.05)，而PaCO2在治療后24 h時較治療前明顯降低(P>0.05)。見表2。

表2 各組新生兒PS治療前后的血氣指標(biāo)比較Tab.2 The comparison of arterial blood gas indexes in the newborns of each group before and after the

注：(1)與同組PS治療前比較，P<0.05;(2)與A組同時點比較，P<0.05;。

2.3 不同PS治療時間對早產(chǎn)兒RDS轉(zhuǎn)歸的影響

A組早產(chǎn)兒的插管呼吸機(jī)使用率、肺部感染率、BPD發(fā)生率及病死率均低于C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組新生兒RDS轉(zhuǎn)歸比較Tab.3 The effect of RDS prognosis in the newborns of each group

注：(1)與A組比較，P<0.05;(2)為Fisher確切概率法(無檢驗統(tǒng)計量值，僅有P值)。

3 討論

PS是肺泡上皮細(xì)胞分泌的一種以磷脂和特異性蛋白質(zhì)為主要成分的混合物質(zhì)，在胎齡35～36周達(dá)正常水平，主要分布于肺泡內(nèi)，其功能是降低肺表面張力，維持肺泡的穩(wěn)定性，增加肺泡的順應(yīng)性和肺組織的彈性，在呼氣末防止肺泡萎陷，保證在整個通氣循環(huán)有充分的氣體交換，有助于維持肺泡與毛細(xì)血管之間的液體平衡，防止肺水腫[15]。當(dāng)新生兒發(fā)生RDS時，予以呼吸機(jī)輔助通氣，維持一定的呼氣末正壓能有效防止肺萎陷，改善氧合，減少CO2潴留，避免呼吸肌疲勞，同時應(yīng)盡早聯(lián)合外源性肺表面活性物質(zhì)治療[16]。此治療方法能迅速糾正PS分泌不足的病因，緩解患兒呼吸窘迫癥狀，既是對因治療，又是對癥治療[17]。本研究結(jié)果表明，使用PS后患兒的pH值、PaO2及PaO2/FiO2較用藥前明顯升高，PaCO2較用藥前明顯下降(P<0.05)；且PS治療后，A組的pH值、PaO2及PaO2/FiO2較B、C組高，PaCO2較B和C組低(P<0.05)。分析其可能原因：RDS患兒體內(nèi)內(nèi)源性PS進(jìn)行性消耗，肺泡進(jìn)行性萎陷，當(dāng)肺通氣、換氣功能障礙，氧合不能滿足機(jī)體需要時，就會出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒。補(bǔ)充外源性PS后，PS能迅速進(jìn)入各級肺泡組織，降低肺泡表面張力，避免肺泡萎陷，維持肺泡功能殘氣量，肺功能恢復(fù)，氧合正常。通過分析患兒的血氣指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充PS后，患兒的pH值、PaO2、PaO2/FiO2及PaCO2明顯改善，患兒的低氧血癥、高碳酸血癥及酸中毒得到明顯糾正，提示PS能有效的改善RDS患兒氧合，提高患兒肺通氣、換氣功能，通暢患兒呼吸，進(jìn)而糾正酸中毒，與大量相關(guān)臨床研究結(jié)果相符[18-20]。研究也顯示PS治療時間越早效果越顯著，若治療開始較晚，缺氧、酸中毒可能已引起肺毛細(xì)血管通透性增高，且肺組織損害是不可逆轉(zhuǎn)的[21]，故而推薦盡早使用PS治療RDS患兒。

本研究經(jīng)PS治療后，3組患兒的插管呼吸機(jī)使用率、肺部感染率、BPD的發(fā)生率及病死率有明顯差異，以A組最低(P<0.05)。因此，盡早使用PS能降低插管呼吸機(jī)使用率、患兒肺部感染及BPD的發(fā)生率，明顯降低患兒的病死率。既往研究表明，PS能降低插管呼吸機(jī)使用率和住院時間，降低患兒死亡率[22]。分析其原因：RDS患兒肺順應(yīng)性過低，單純采用機(jī)械通氣容易導(dǎo)致氣壓傷，盡早補(bǔ)充外源性PS可有效提高患兒肺順應(yīng)性，減少對插管呼吸機(jī)的依賴及對氧的需求，有效降低BPD的發(fā)生。且機(jī)械通氣為有創(chuàng)操作，容易引發(fā)肺部感染，盡早下機(jī)能減少肺部感染的發(fā)生，提高患兒的生存質(zhì)量。本研究3組患兒的住院時間雖以A組最短，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與既往研究[23]結(jié)果不一致，考慮可能與患兒合并其他疾病導(dǎo)致住院時間延長有關(guān)。本研究3組患兒的肺出血、顱內(nèi)出血差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可能與樣本量不足有關(guān)，后續(xù)研究可加大樣本量。

根據(jù)截止2018年最新文獻(xiàn)的證據(jù)，歐洲新生兒專家對2016版歐洲RDS防治指南進(jìn)行修改的基礎(chǔ)上發(fā)布了2019版歐洲早產(chǎn)兒RDS管理指南[11，23]。在PS給藥時機(jī)方面，2019版指南指出對RDS患兒應(yīng)該在疾病早期給予其搶救性PS治療，PS早期治療應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，對出生后需要氣管插管穩(wěn)定時可以在產(chǎn)房使用PS。在PS給藥方法方面，既往建議INSURE技術(shù)(intubation-surfactant-extubation,INSURE)[24]，現(xiàn)在提倡LISA/MIST技術(shù)(less invasive surfactant administration，LISA)/(minimally invasive surfactant treatment，MIST)，即在CPAP下，使用喉鏡和Magill鉗將細(xì)軟導(dǎo)管置于自主呼吸早產(chǎn)兒氣管內(nèi)的一種侵入性較小的PS給藥的技術(shù)[25]。該技術(shù)降低氣管插管對氣管黏膜損傷的風(fēng)險，避免了PS運用過程中正壓通氣過程[26]。有研究顯示，LISA/MIST可減少早產(chǎn)兒機(jī)械通氣時間，提高早產(chǎn)兒生存率[27]，降低患兒BPD復(fù)合結(jié)局風(fēng)險及對氧的需求[28]。本研究為回顧性臨床資料分析，故給藥方法采用老方法，但本研究顯示盡早PS治療RDS患兒的有效性與最新指南一致。

綜上所述，呼吸機(jī)輔助通氣聯(lián)合PS是RDS首選的治療方法，同時盡早PS治療是治療成功的關(guān)鍵，能有效改善RDS患兒的肺通氣、換氣功能，提高氧合，糾正酸中毒，緩解患兒呼吸窘迫的癥狀，降低插管呼吸機(jī)使用率，患兒肺部感染及BPD的發(fā)生率，挽救患兒生命。