王 曼，敖 翔，張立泰，何 健

（1.四川鐵騎力士集團(tuán)馮光德實(shí)驗(yàn)室，四川 綿陽(yáng) 621006；2.西南科技大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，綿陽(yáng) 621010）

近年來(lái)，抗生素類添加劑的大量使用，導(dǎo)致動(dòng)物產(chǎn)品中藥物殘留過(guò)高、病原微生物產(chǎn)生的耐藥性及二次感染等問(wèn)題層出不窮，這些都給養(yǎng)殖業(yè)和人類健康帶來(lái)嚴(yán)重威脅，并造成巨大經(jīng)濟(jì)損失[1]。在北美和歐洲等地區(qū)已經(jīng)禁止抗生素用于飼料生產(chǎn)，而我國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部也計(jì)劃自2020年起將飼用抗生素逐步退出添加劑市場(chǎng)[2-3]。隨著畜牧行業(yè)不斷發(fā)展，人們對(duì)加強(qiáng)飼料工業(yè)產(chǎn)品的安全性和綠色化發(fā)展特別關(guān)注，特別是在飼料添加劑的使用方面，國(guó)家對(duì)飼料添加劑的管理更加嚴(yán)格和規(guī)范，這也促進(jìn)了我國(guó)抗生素替代品的研發(fā)。中草藥以其純天然、無(wú)毒害、無(wú)藥殘、安全方便、功能全面等優(yōu)點(diǎn)已逐漸成為抗生素替代品之一[4]。

博落回[Macleaya cordata(Willd.)R.Br.]屬多年生直立草本植物，在中國(guó)長(zhǎng)江以南、南嶺以北的大部分省區(qū)均有分布，作為一種傳統(tǒng)中藥使用了很長(zhǎng)時(shí)間[5]。2000年，曾建國(guó)教授與Hermann博士就合作開發(fā)出了博落回的植物源替抗產(chǎn)品Sangrovit，并成功注冊(cè)了全球?qū)＠?。?004年，歐盟理事會(huì)指令70/524/EEC正式批準(zhǔn)了博落回植物草藥、博落回提取物作為天然誘食劑注冊(cè)，并被歐盟飼料添加劑法令（EC）N0 1831/2003收錄[6]。在 2011年，由湖南美可達(dá)生物資源有限公司與湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)曾建國(guó)教授團(tuán)隊(duì)共同研制的博落回散（商品名：美佑壯，英文名：Sangrovit）成為我國(guó)第一個(gè)獲得國(guó)家二類新獸藥證書的中獸藥產(chǎn)品[7]。在2012年，農(nóng)業(yè)部將博落回散批準(zhǔn)為第一個(gè)中獸藥類藥物飼料添加劑（批準(zhǔn)文號(hào)：獸藥添字180415250，獸藥添字180415329）[8]。大量研究發(fā)現(xiàn)博落回提取物對(duì)豬、雞、水產(chǎn)動(dòng)物具有很好的抗炎、維護(hù)腸道健康與促進(jìn)生長(zhǎng)作用[9-12]。尤其是博落回提取物中苯并菲啶類生物堿具有抗炎活性并促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)，使得學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都對(duì)它們有極大的興趣。

1 博落回提取物的理化性質(zhì)

博落回散主要活性成分為血根堿（Sanguinarine）和白屈菜紅堿（Chelerythrine），兩種活性成分按照2∶1的比例，其總量不少于2.25%[2]。血根堿和白屈菜紅堿均為苯并菲啶類生物堿，血根堿的分子式為C20H14NO4+，分子量為332.33，其結(jié)構(gòu)式見圖 1，熔點(diǎn)為227～280℃，可溶于甲醇、乙醇溶液中[13]。白屈菜紅堿的分子式為C21H18NO4+，分子量為348.37，其結(jié)構(gòu)式見圖2，熔點(diǎn)為195～205℃，可完全溶解于乙醇[14]。博落回散為淡橘黃色至橘黃色的粉末，有刺激性，具有很強(qiáng)的穩(wěn)定性，能承受長(zhǎng)時(shí)間（40 min）高達(dá)105℃的高溫且不受影響，在制粒、擠壓和膨化時(shí)對(duì)有效成分均無(wú)負(fù)面影響。

2 博落回提取物的作用機(jī)理

博落回提取物作用機(jī)理主要是通過(guò)血根堿和白屈菜紅堿實(shí)現(xiàn)的。

2.1 抗炎作用

博落回抗逆過(guò)程中形成的次生代謝產(chǎn)物苯并菲啶類生物堿具有極佳的抗炎作用[15-16]。有大量研究證明博落回中的活性成分血根堿是一個(gè)強(qiáng)有效的核因子-кB（NF-кB）的抑制劑，可以有效阻止 NF-кB 的活化途徑，進(jìn)而阻止炎癥介質(zhì)的表達(dá)和全身性炎癥的發(fā)生[17-19]。有研究發(fā)現(xiàn)白屈菜紅堿也有一定的抗炎作用，主要是影響CC趨化因子配體2（CCL-2）、白介素 6（IL-6）、白介素 1受體拮抗劑（IL-1RA）基因的表達(dá)[20]。Li等（2012）發(fā)現(xiàn)白屈菜紅堿可以抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠內(nèi)毒素休克模型分泌產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和一氧化氮（NO），主要是由于白屈菜紅堿可以選擇性抑制p38有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2（ERKE1/2）的激活，從而治療LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-α和NO[21]。也就是說(shuō)博落回提取物抑菌作用主要是血根堿通過(guò)抑制NF-кB的活化途徑，白屈菜紅堿抑制相關(guān)基因的表達(dá)和激素的分泌來(lái)達(dá)到抗炎的效果。

2.2 抗菌作用

王朝元等（2015）發(fā)現(xiàn)博落回的提取物具有抗菌效果，尤其是對(duì)金黃色葡萄球菌和草分支桿菌的抑制作用尤為顯著，對(duì)枯草芽孢桿菌和環(huán)狀芽孢桿菌也有一定的抑菌作用[22]。博落回提取物中的血根堿具有很強(qiáng)的抗菌活性，常被添加到牙膏和口腔沖洗液中用于抵抗口腔細(xì)菌[23]。有研究表明血根堿對(duì)禽源革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均具有抗菌效果，低濃度的血根堿對(duì)沙門氏菌、大腸埃希氏菌和金黃色葡萄球菌活性的抑制效果甚至強(qiáng)于同等濃度的金霉素[24]。Arora等（2013）發(fā)現(xiàn)血根堿不僅對(duì)細(xì)菌有抑制作用，同時(shí)還有抗真菌作用，特別是對(duì)毛蘚菌菌株、絮狀麥皮蘚菌和犬小孢子菌等有抑制作用[25]。大量的試驗(yàn)也證明了從博落回中提取的白屈菜紅堿也具有廣泛的抗細(xì)菌和抗真菌的作用[26-27]。大量的研究發(fā)現(xiàn)白屈菜紅堿的抗菌作用主要是由于其分子結(jié)構(gòu)的原因，有研究發(fā)現(xiàn)白屈菜紅堿分子結(jié)構(gòu)中的亞胺離子是其對(duì)金黃色葡萄球菌、嗜水氣單孢菌和大腸桿菌的活性抑制作用的主要原因[28]。也有研究發(fā)現(xiàn)白屈菜紅堿對(duì)變性鏈球菌、伴放線桿菌均有較強(qiáng)抑制作用。Pěncíková等（2012）認(rèn)為白屈菜紅堿的抑菌機(jī)制有可能是通過(guò)抑制其DNA合成和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，改變其細(xì)胞膜的通透性，但其作用機(jī)理現(xiàn)在尚未明確，還需要進(jìn)一步的研究[20]。

2.3 抗氧化作用

在動(dòng)物機(jī)體應(yīng)激情況下，生物體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的活性氧，體內(nèi)的抗氧化劑無(wú)法與之抗衡，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生氧化損傷。夏超篤等（2018）發(fā)現(xiàn)在斷奶仔豬飼糧中添加0.1%博落回提取物可以有效提高斷奶仔豬的抗氧化能力[29]。博落回提取物中含有豐富的血根堿和白屈菜紅堿，這兩種堿具有很強(qiáng)的生理活性。研究發(fā)現(xiàn)低濃度的血根堿作為一種天然抗氧化劑可以有效清除自由基，保護(hù)蛋白質(zhì)氧化損傷、DNA氧化損傷及脂質(zhì)損傷[30]。王慧等（2012）發(fā)現(xiàn)高濃度血根堿會(huì)誘導(dǎo)大鼠小腸平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生活性氧、丙二醛等氧化損傷產(chǎn)物，引起氧化損傷，發(fā)現(xiàn)血根堿的氧化作用和其濃度有關(guān)[31]。

2.4 殺滅寄生蟲作用

博落回是一種在我國(guó)廣泛分布的殺蟲植物，很早以前博落回就作為一種土農(nóng)藥在我國(guó)農(nóng)業(yè)上廣泛使用。袁濤忠等（1999）發(fā)現(xiàn)博落回生物堿濃度為0.16 mmol/100 mL時(shí)對(duì)蠅蛆有滅殺作用[32]。博落回不僅可以作為一種廣譜的天然殺蟲劑殺滅環(huán)境中的害蟲，還可以滅殺和抑制動(dòng)物和人體體內(nèi)的寄生蟲。Satou等（2002）就已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)博落回中的生物堿對(duì)鼠類寄生蟲類圓線蟲有強(qiáng)烈的滅殺作用[33]。博落回提取物對(duì)寄生蟲的滅殺作用主要是由于它含有大量的苯并菲啶類生物堿（如血根堿和白屈菜紅堿）。目前已有大量研究發(fā)現(xiàn)從博落回中提取的血根堿具有抗瘧原蟲、阿米巴原蟲、血吸蟲和錐蟲等生物活性。指環(huán)蟲主要危害鯉科魚類中的鰱魚、鳙魚及草魚，各種水體中的魚類都會(huì)感染，嚴(yán)重感染時(shí)，會(huì)使魚大面積死亡，甚至死亡率可達(dá)到100%。蘆程研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)血根堿的有效濃度（EC50）為0.37 mg/L時(shí)可以100%殺滅指環(huán)蟲[34]。Li等研究發(fā)現(xiàn)博落回中提取的白屈菜紅堿濃度為4.59×10-6mol/L時(shí)也具有100%殺滅指環(huán)蟲的作用，說(shuō)明這種物質(zhì)也具有抗寄生蟲的作用[35]。

3 小結(jié)

近年來(lái)，抗生素逐漸被禁止使用，畜牧行業(yè)為了應(yīng)對(duì)抗生素所帶來(lái)的壓力，開始大力研發(fā)抗生素替代品。博落回提取物主要來(lái)源于天然物質(zhì)，藥理活性豐富、低毒副、低殘留、無(wú)抗藥性等特點(diǎn)具有成為抗生素替代品的巨大潛力。現(xiàn)目前博落回提取物制成的產(chǎn)品已經(jīng)作為添加劑被大量運(yùn)用在動(dòng)物生產(chǎn)中，不僅可以促進(jìn)動(dòng)物的采食量，提高日增重，降低料重比，提高腸道屏障，維持腸道黏膜完整性，優(yōu)化腸道菌群，提高腸道健康，減少腹瀉的產(chǎn)生。博落回提取物作為第一個(gè)二類新獸藥，為新型的預(yù)混料劑開創(chuàng)契機(jī)和先例，促進(jìn)各大研發(fā)者研發(fā)更多具有防病、促生長(zhǎng)功能的中獸藥預(yù)混劑新產(chǎn)品，為我國(guó)畜牧行業(yè)健康、環(huán)保、高效養(yǎng)殖提供更多的服務(wù)。