付帥 徐絲 楊敏 吳莎 肖瀟 李曉寧

430071 武漢，武漢大學中南醫(yī)院腎內(nèi)科(付帥，徐絲，楊敏，吳莎，李曉寧)檢驗科(肖瀟)

慢性腎臟病(CKD)為當期世界關注的健康問題，近年來CKD的發(fā)病率和患病率與日俱增，目前全球CKD的患病率約13.4%[1]。中國作為世界人口大國，CKD的患病人數(shù)也位居世界前列，據(jù)統(tǒng)計中國人CKD患病率高達10.8%[2]，這代表在中國有近1億2千萬CKD患者。準確早期的診斷CKD可以及時提供系統(tǒng)規(guī)范的臨床治療，改善患者的預后，延緩進入終末期腎病(ESRD)的進程。目前不同國家甚至同一國家不同地區(qū)對CKD定義和診斷方法不盡相同，導致許多除真實患病率差異以外的CKD誤診及漏診[3]。腎小球濾過率(glomerular filtrations rate，GFR)作為評估患者腎功能的指標已獲得世界范圍內(nèi)認可，2012年改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)在《慢性腎臟病的評估和管理臨床實踐指南》中將GFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1持續(xù)時間超過3個月定義為CKD，并根據(jù)GFR將CKD分為5期[4]。

當前臨床檢測GFR的方法主要為腎臟同位素顯像(emission computed tomography，ECT)和依據(jù)血清腎臟標記物的計算公式。腎ECT利用動態(tài)核素掃描往往作為評估患者GFR的標準[5]，但由于其價格昂貴，對影像設備及技術手段要求高，且造影劑不適用于兒童和妊娠期及哺乳期婦女，導致無法普及使用。研究證明基于腎臟生物標記物的公式計算eGFR動態(tài)變異率低于ECT測量mGFR變異率[6]，eGFR計算公式替代ECT評估腎功能是可以接受的。血肌酐(Scr)和血清胱抑素C(serum cystatin C，ScysC)為目前評估腎功能的主要血清標記物，研究顯示，ScysC相比Scr可以更加敏感的診斷腎損傷，尤其是在GFR截斷值設定為60 mL·min-1·(1.73 m2)-1時，ScysC更有優(yōu)勢[7]。自早期1976年Cockcroft-Gault公式廣泛應用于臨床實踐以來，基于Scr和ScysC的eGFR公式的開發(fā)層出不窮，并隨著生化標記物檢測手段的進步和不同人種的分類研究，公式的計算性能愈加精確。2012年KDIGO指南推薦使用CKD-EPI公式作為常規(guī)計算GFR的方法[4]。近年來，國際對于全年齡段(full age spectrum，F(xiàn)AS)公式研究較多[8-9]，其形式簡單，適用于所有年齡人群的優(yōu)勢受到廣大臨床醫(yī)師的青睞。有研究表明FAS公式相比CKD-EPI公式更適用于中國人[10]，本研究的目的是對比單獨基于Scr和ScysC的CKD-EPI公式和FAS公式在中國人群中的表現(xiàn)。

資料與方法

一、研究對象

收集2017年7月1日至2019年7月31日期間武漢大學中南醫(yī)院收治的CKD患者住院資料進行回顧性研究。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)住院期間做過腎臟ECT掃描的患者；(3)在行腎ECT前48小時內(nèi)抽血化驗Scr及ScysC。排除標準：(1)急性腎損傷、嚴重心衰(心功能III-IV級)、嚴重胸腹水、尿路梗阻、腎血管狹窄、腎臟腫瘤患者；(2)已參與透析者；(3)身體殘疾、嚴重營養(yǎng)不良者，孕婦或處于哺乳期婦女；(4)使用過維生素C、西咪替丁、甲氧芐胺嘧啶等影響Scr水平類藥物的患者。最終納入623例CKD患者進行研究，其中男性383例，女性240例，平均年齡(56.9±16.1)歲，70歲以下成年人480例，70歲以上老年人143例。根據(jù)mGFR[mGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1，mGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1]和年齡(年齡<70歲，年齡≥70歲)分為4個亞組進行分析。

注：各公式eGFR的單位均為mL·min-1·(1.73 m2)-1

二、方法

1.資料收集 收集住院患者的一般資料，包括年齡、性別、人種、身高、體質(zhì)量、Scr、ScysC、尿素氮(BUN)、白蛋白(Alb)、原發(fā)疾病、腎ECT(mGFR)等，各生化指標為腎ECT之前48小時內(nèi)早晨空腹抽血結(jié)果。其中Scr測定采用羅氏酶促法，并用同位素稀釋質(zhì)譜法(isotopic dilution mass spectrometry，IDMS)追蹤校準，參比材料為美國國家標準技術研究所制備SRM 967，檢測儀器為貝克曼AU5800自動生化分析儀，Scr的變異系數(shù)為2.3%(正常值參考范圍為64～104 μmol/L)。ScysC測定采用顆粒增強散射免疫比濁法，檢測儀器為貝克曼AU5800自動生化分析儀，ScysC的變異系數(shù)為10%(正常值參考范圍為0～1.2 mg/L)。采用放射性同位素99mTc-DTPA進行腎ECT顯像，根據(jù)患者的身高和體質(zhì)量通過Gates法計算患者mGFR。

2.腎小球濾過率計算公式 對單獨基于Scr和ScysC的CKD-EPI公式和FAS公式進行對比驗證，具體公式如表1所示。

三、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、整體樣本的臨床特征

本研究共納入623例患者，男性患者383例占61.5%，女性患者240例占38.5%，70歲以下成年患者占77.0%，70歲以上老年患者占23.0%。Scr的平均測量值為(1.8±1.5)mg/dL，ScysC的平均測量值為(1.7±1.1)mg/dL。在CKD的原發(fā)病中，慢性腎炎居首位占33.5%，其次為高血壓腎病(占30.2%)、糖尿病腎病(占15.2%)、其他原因(占20.9%，包括尿路感染、乙肝腎炎、紫癜性腎炎、狼瘡腎炎、腎淀粉樣變等)、多囊腎(占1.6%)；而在老年患者中高血壓腎病居首位占47.6%，其次為慢性腎炎(占21.7%)和糖尿病腎病(占16.1%)。整體組和老年組mGFR平均測量值分別為(49.1±26.1)和(36.9±20.0)mL·min-1·(1.73 m2)-1。整體組CKD-EPIScr、CKD-EPIScysC、FASScr、FASScysC測量的eGFR的平均值分別為(62.4±35.3)mL·min-1·(1.73 m2)-1、(56.8±36.1)mL·min-1·(1.73 m2)-1、(62.9±36.3)mL·min-1·(1.73 m2)-1、(59.1±35.8)mL·min-1·(1.73 m2)-1。(表2)

表2 研究人群的臨床資料

注：與青中年組人群比較，aP<0.05，bP<0.01，ScyC：血清胱抑素C

二、各公式在整體樣本中的表現(xiàn)

整體樣本中，CKD-EPIScysC的偏差、精確度和準確度均優(yōu)于CKD-EPIScr(Bias-4.65vs-10.67，IQR 21.97vs24.83，P3056.7%vs48.8%，P<0.01)。FASScysC的偏差、精確度優(yōu)于FASScr(Bias-7.49vs-10.16，IQR 18.41vs20.51，P<0.01)，準確度較高但無顯著統(tǒng)計學差異(P3056.0%vs51.4%，P>0.05)。(表3)

表3 整體樣本中公式性能

注：CKD-EPIScysC與CKD-EPIScr對比，aP<0.01；FASScysC與FASScr對比，bP<0.01

三、各公式在亞組中的表現(xiàn)

mGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1為正常或輕度腎功能不全組，mGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1為中重度腎功能不全組。在正?；蜉p度腎功能不全組，CKD-EPIScysC的偏差優(yōu)于CKD-EPIScr而精確度較低(Bias-15.84vs-19.55，IQR 36.17vs23.78，P<0.05)，準確度相一致(P3055.2%)；FASScysC的偏差優(yōu)于FASScr而精確度較低(Bias-10.49vs-18.63，IQR 33.95vs25.17，P<0.01)，準確度較高但無顯著統(tǒng)計學差異(P3061.9%vs57.6%，P>0.05)。在中重度腎功能不全組，CKD-EPIScysC的偏差，精確度和準確度均優(yōu)于CKD-EPIScr(Bias-2.23vs-7.14，IQR 15.16vs21.20，P<0.01；P3057.4%vs45.5%，P<0.05)；FASScysC的偏差，精確度優(yōu)于FASScr(Bias-6.69vs-7.14，IQR 14.49vs16.05，P<0.01)，準確度較高但無顯著統(tǒng)計學差異(P3053.0%vs48.2%，P>0.05)。(表4)

表4 腎功能不全亞組中公式性能

注：CKD-EPIScysC與CKD-EPIScr對比，aP<0.05，bP<0.01；FASScysC與FASScr對比，cP<0.01

年齡<70歲為青中年組，年齡≥70歲為老年人組。在青中年組，CKD-EPIScysC的偏差，精確度優(yōu)于CKD-EPIScr(Bias-5.69vs-11.36，IQR 24.76vs25.79，P<0.01)，準確度較高但無顯著統(tǒng)計學差異(P3055.8%vs51.0%，P>0.05)；FASScysC的偏差，精確度優(yōu)于FASScr(Bias-8.12vs-12.00，IQR 20.24vs21.54，P<0.01)，準確度較高但無顯著統(tǒng)計學差異(P3056.7%vs51.5%，P>0.05)。在老年人組，CKD-EPIScysC的偏差，精確度和準確度均優(yōu)于CKD-EPIScr(Bias-2.23vs-9.13，IQR 13.21vs20.47，P3059.4%vs41.3%，P<0.01)；FASScysC的偏差，準確度均優(yōu)于FASScr但精確度較低(Bias-5.78vs-6.12，IQR 14.27vs14.06，P3053.8%vs51.0%，P>0.05)，但差異均無統(tǒng)計學意義。(表5)

表5 年齡亞組中公式性能

注：CKD-EPIScysC與CKD-EPIScr對比，aP<0.01；FASScysC與FASScr對比，bP<0.01

四、各公式eGFR與mGFR的一致性對比

根據(jù)2012 KDIGO指南，以mGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1為CKD診斷標準，各公式eGFR結(jié)果按照指南分為CKD 1～5期。在CKD的診斷準確性中，CKD-EPIScysC高于CKD-EPIScr(AUCROC0.938vs0.935)，敏感度分別為88.10%和82.86%，特異度分別為83.78%和89.35%，最佳截斷值分別為61.84和81.45 mL·min-1·(1.73 m2)-1。FASScysC高于FASScr(AUCROC0.937vs0.936)，敏感度分別為92.38%和89.52%，特異度分別為80.87%和82.57%，最佳截斷值分別為56.77和67.91 mL·min-1·(1.73 m2)-1。在CKD分期與mGFR的一致性中，CKD-EPIScysC高于CKD-EPIScr(Kappa 0.331vs0.264)，F(xiàn)ASScysC高于FASScr(Kappa 0.315vs0.301)。(表6，圖1)

討 論

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在中國中部地區(qū)623例CKD患者中，CKD-EPIScysC公式計算eGFR比CKD-EPIScr更加精準且偏差更小，同時在CKD的診斷與分期方面，顯示出與ECT結(jié)果相比較高的一致性。在用FASScysC和FASScr公式進行對比分析時，也得出了ScysC公式相比Scr公式更具優(yōu)勢的結(jié)果。在Qiu等[7]1項針對21個GFR診斷性研究涉及3 112例CKD患者的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，當GFR截斷值為60 mL·min-1·(1.73 m2)-1時ScysC診斷CKD的敏感度高于Scr(94%vs75%)。這與本研究中兩者敏感度(CKD-EPI公式88.10%vs82.86%；FAS公式92.38%vs89.52%)得到了相似結(jié)果，而且ScysC在兩個公式中的最佳截斷值分別為61.64 mL·min-1·(1.73 m2)-1和56.77 mL·min-1·(1.73 m2)-1最為接近60 mL·min-1·(1.73 m2)-1，提示了在目前指南定義下ScysC對于CKD的診斷優(yōu)于Scr。

本研究中發(fā)現(xiàn)，在正常或輕度腎功能不全組盡管CKD-EPIScysC的偏差低于CKD-EPIScr(Bias-15.84vs-19.55)，但精確度和準確度并無優(yōu)勢(IQR 33.95vs25.17，P3055.2%)，F(xiàn)ASScysC的準確度高于FASScr但差異無統(tǒng)計學意義。而在中重度腎功能不全組里，CKD-EPIScysC的表現(xiàn)顯著優(yōu)于CKD-EPIScr(Bias-2.23vs-7.14，IQR 15.16vs21.20，P<0.01；P3057.4%vs45.5%，P<0.05)。在Chen等[14]1項245例梗阻性腎病的研究中發(fā)現(xiàn)在GFR為60～90 mL·min-1·(1.73 m2)-1時，CKD-EPIScysC與CKD-EPIScr對比的偏差和精確度結(jié)果與本研究類似(Bias-2.15vs16.92，IQR 19.45vs18.21)，但準確度體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(P3076.58%vs54.95%)，這表明在輕度腎功能不全時ScysC公式的優(yōu)越性。另1項在Yang等[15]關于632例中國CKD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在GFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1時CKD-EPIScysC表現(xiàn)顯著優(yōu)于CKD-EPIScr(Bias-4.10vs9.38，IQR 17.53vs38.75，P3050.5%vs34.0%)，更為重要的是在CKD 3～5期，CKD-EPIScysC均表現(xiàn)出較高的準確性(CKD 3期P3051.2%vs36.4%，CKD 4期P3050.7%vs26.7%，CKD 5期P3052.6%vs36.8%)，這表明了在中重度腎損傷的狀態(tài)下，ScysC公式具有顯著的準確性和較小的偏差。

表6 eGFR與mGFR診斷一致性對比

注：Kappa指數(shù)：0.81～1為很好；0.61～0.80為較好；0.41～0.60為中等；0.21～0.40為一般；0.0～0.20為較差

流行病學研究顯示65歲以上老年患者占CKD人群的比例高達53.07%[16]。伴隨中國人口老齡化，準確有效的評估老年人的腎功能更顯的額外重要。在Guan等[17]1項針對75歲以上218例老年患者的研究中發(fā)現(xiàn)CKD-EPIScysC表現(xiàn)不如CKD-EPIScr(Bias 3.86vs-1.22，IQR 17.07vs13.67，P3067.89%vs75.69%)。另外在Ye等[18]1項針對60歲以上419例老年患者的研究中發(fā)現(xiàn)，CKD-EPIScysC的計算偏差大于CKD-EPIScr，且準確度較低(Bias-9.05vs-1.47，P3071.84%vs79.00%)，這與本研究中老年人組CKD-EPIScysC的偏差、準確度優(yōu)于CKD-EPIScr的結(jié)果相反(Bias-2.23vs-9.13，P3059.4%vs41.3%)，但該研究中日本胱抑素C公式(JcysC)與肌酐公式(Jscr)的對比結(jié)果(Bias-11.26vs-15.67，P3068.97%vs62.29%)與本研究相一致。老年人會出現(xiàn)增齡性腎功能減退，且往往容易合并包含心腦血管在內(nèi)的各類并發(fā)癥，盡管有GFR下降但并非一定代表診斷為CKD，目前對老年人選擇合適的GFR公式仍存在爭議[19]。

Scr由肌肉分解代謝產(chǎn)生，且由腎小管細胞分泌生成[20]，其濃度受機體營養(yǎng)狀態(tài)和肌肉含量影響較大，對于營養(yǎng)狀態(tài)較差，或者感染炎癥狀態(tài)，或是殘疾狀態(tài)，都會對Scr造成影響導致無法準確評估腎功能，在不同性別之間更是存在明顯差異。ScysC相比而言較少受到肌肉蛋白含量的影響，而且在近端腎小管被完全重吸收[21]，濃度變化更加趨于穩(wěn)定。這可能是ScysC公式相對而言偏差更小，更為精準的原因。

在Wang等[22]1項針對于308例活檢證實2型糖尿病腎病的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，CKD-EPIScysC公式將57例由CKD-EPIScr劃分至CKD 1～2期的患者重新歸類至CKD 3～5期，經(jīng)隨訪這57例患者與未重新分類患者相比具有明顯更差的預后，表明ScysC相比Scr對CKD的分期更加精準。這與本研究中ScysC在CKD分期準確性上優(yōu)于Scr的表現(xiàn)相一致(CKD-EPI公式Kappa 0.331vs0.264；FAS公式Kappa 0.315vs0.301)。在Yang等[23]1項針對70例接受活體腎移植患者1年后移植腎評估的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，當GFR截斷值為45 mL·min-1·(1.73 m2)-1時，ScysC比Scr的診斷準確性高(AUCROC0.800vs0.763)。與本研究類似的是都提示了ScysC在診斷腎損傷時表現(xiàn)出更好的準確性。

綜上所述，我們在中國中部地區(qū)分別用指南推薦的CKD-EPI公式和更全面簡單化的FAS公式驗證了單獨基于ScysC比單獨基于Scr的公式計算eGFR更加精準，這為此后的公式開發(fā)提供了指導。無論CKD-EPI或FAS公式開發(fā)人群主要為高加索人和黑人，目前最新Li等[24]已開發(fā)出源于中國人基于Scr的湘雅公式，未來將有望開發(fā)出更為精準的基于中國人的ScysC公式。