郝鵬 陳雅靜 李一達(dá) 郭志義 齊亞娟

摘? 要：非酒精性脂肪肝（NAFLD）是引起全球肝病的主要原因。NAFLD與2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥和高血壓等多種疾病相關(guān)。由于肥胖和肥胖相關(guān)的共患病人數(shù)不斷增加，NAFLD已經(jīng)成為全球普遍的肝臟疾患。目前仍無(wú)治療NAFLD的特效藥物，生活方式干預(yù)仍是其預(yù)防和輕癥治療的首選。但這種治療的依從率很低，因此尋找新的治療藥物迫在眉睫。本文從目前常用的防治NAFLD的方法和可用藥物方面，對(duì)NAFLD的治療進(jìn)展進(jìn)行概述。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪肝;治療;進(jìn)展;藥物

中圖分類(lèi)號(hào)：R363.1? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ?文章編號(hào)：1671-2064（2020）03-0000-00

非酒精性脂肪肝病 （Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD ），是指除大量飲酒和其他已明確因素外所致的肝臟脂肪變性和肝臟脂肪過(guò)度蓄積為特征的病征，包括單純性脂肪肝 （NAFL） 、非酒精性脂肪肝炎 （NASH） 、脂肪性肝纖維化，最終可能演變?yōu)楦斡不踔粮伟?。NAFLD的患病率呈上升趨勢(shì)，特別是在美國(guó)，預(yù)計(jì)到2020年，NAFLD將成為肝硬化的首要病因和肝移植最普遍的適應(yīng)證[1]。在中國(guó)NAFLD也超過(guò)慢性乙型肝炎成為第一大慢性肝病[1]，給社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)峻的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。故NAFLD的治療引起了醫(yī)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的高度重視。以下從目前防治NAFLD的常用方法和可用藥物方面的進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 非手術(shù)治療

1.1 生活方式干預(yù)

生活方式的干預(yù)仍是NAFLD預(yù)防和輕癥治療的首選。通過(guò)遵循科學(xué)合理的飲食方案，糾正不良飲食習(xí)慣，減少酒精攝入或戒酒，進(jìn)行適量有氧運(yùn)動(dòng)并接受定期身體檢查，可以預(yù)防NAFLD [2]。

1.1.1調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)

飲食不當(dāng)（碳水化合物比例高）引起的肥胖及其相關(guān)伴發(fā)證是NAFLD的主要危險(xiǎn)因素[3]。飲食治療想要達(dá)到減肥的目的，要從飲食數(shù)量和質(zhì)量?jī)煞矫婵紤]。單靠限制能量的攝入不足以治療NAFLD，飲食的組成，以及宏觀和微觀營(yíng)養(yǎng)素的調(diào)節(jié)，是至關(guān)重要的[4]。因此，均衡的營(yíng)養(yǎng)和適度的減肥可以被認(rèn)為是NAFLD的最佳治療方法。地中海飲食（MD）以大量纖維、多不飽和脂肪和抗氧化劑為特征，被認(rèn)為可以降低心血管疾病（CVD）的風(fēng)險(xiǎn)。已證實(shí)等熱量的MD可以將肝臟脂肪變性降低到與低脂飲食相同的程度，即MD對(duì)心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素可能更有效[5]，因?yàn)镹AFLD患者具有更高的心血管風(fēng)險(xiǎn)，這也符合歐洲心臟病學(xué)會(huì)的心血管預(yù)防原則[6]。

1.1.2運(yùn)動(dòng)治療

肥胖和NAFLD 與久坐等生活方式密切相關(guān)[7]。控制飲食在一定程度上可以減少脂肪變性和相關(guān)的代謝參數(shù)，但難以長(zhǎng)期維持。而運(yùn)動(dòng)除了能減肥以外，還能減少肝臟脂肪變性，因此被推薦治療NAFLD。無(wú)論體重是否減輕，運(yùn)動(dòng)都可以有效減輕脂肪變性和肝內(nèi)脂質(zhì)，并改善肝臟功能[8]。NAFLD患者通過(guò)中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)（包括每天步行10，000步，每周鍛煉200分鐘），以及有氧舞蹈、騎自行車(chē)和力量訓(xùn)練，可以達(dá)到了7-10%的減肥效果。有研究表明，運(yùn)動(dòng)除了能降低肝內(nèi)脂質(zhì)含量外，還能顯著降低了肝細(xì)胞損傷的標(biāo)志物和外周胰島素抵抗。所以運(yùn)動(dòng)在NAFLD的治療中有效且低成本[9]。

生活方式干預(yù)在NAFLD的治療中起著基石作用[10]，是NAFLD輕癥患者治療的首選。但NAFLD患者常常因難以堅(jiān)持而運(yùn)動(dòng)量不足，因此這種治療的依從率很低。

1.2 藥物治療

當(dāng)NAFLD伴有炎癥和肝纖維化時(shí)，改善生活方式的治療效果并不理想。此時(shí)即使成功減肥并堅(jiān)持戒酒，也很難確保脂肪肝患者完全康復(fù)。理想的治療策略是生活方式干預(yù)聯(lián)合個(gè)體化藥物治療。但目前，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局及歐洲藥品評(píng)價(jià)局尚未批準(zhǔn)用于治療 NASH 的特效藥物，許多藥物仍處于試驗(yàn)階段?，F(xiàn)把可用于NAFLD治療的藥物匯總?cè)缦隆?/p>

1.2.1胰島素增敏劑

由于NAFLD通常與IR相關(guān)，且二者常處于互為促進(jìn)的復(fù)雜關(guān)系中。臨床已證實(shí)提高胰島素敏感性的藥物在治療NAFLD患者的肝脂肪變性和預(yù)防糖尿病中有效。

（1）二甲雙胍。

二甲雙胍是一種降血糖藥，臨床主要用于治療2型糖尿病。二甲雙胍的確切作用機(jī)制尚不清楚，它可通過(guò)激活A(yù)MP激活的蛋白激酶（AMPK）和/或改變肝細(xì)胞胞質(zhì)/線粒體氧化還原狀態(tài)，而減少肝糖異生。盡管早期研究表明二甲雙胍對(duì)HS（硫酸肝素）和壞死性炎癥有積極作用，但體重過(guò)輕是一個(gè)明顯的干擾因素。在兩項(xiàng)Meta分析中的結(jié)論得知，盡管二甲雙胍不能改善NAFLD和NASH患者肝組織病理學(xué)變化，但可改善血清ALT/AST異常及IR。[11]因此，二甲雙胍仍作為NAFLD患者治療方案的一種。

（2）胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物。

胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）激動(dòng)劑（如利拉魯肽、艾塞那肽等）是一種治療NAFLD的新型藥物。GLP-1是通過(guò)胰高血糖素的蛋白水解過(guò)程產(chǎn)生的一種腸道激素，能刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌而發(fā)揮作用，還能降低胃排空時(shí)間和抑制食欲，促進(jìn)體重減輕。另外，NASH患者皮下注射利拉魯肽1.8 mg/d治療48周，脂肪性肝炎得到顯著改善，阻止纖維化進(jìn)展[12]。此外，GLP-1還通過(guò)促進(jìn)體內(nèi)脂肪的分解，在逆轉(zhuǎn)或減少NAFLD進(jìn)程中起關(guān)鍵作用[13]。

1.2.2抗氧化劑

氧化應(yīng)激是NADLD的主要發(fā)病機(jī)制之一，也是從單純性脂肪變性向脂肪性肝炎發(fā)展的主要因素[14]。氧化應(yīng)激通過(guò)破壞抗氧化系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞，而抗氧化系統(tǒng)不僅可以控制活性氧（ROS）或活性氮（RNS）的形成，還可以修復(fù)細(xì)胞的氧化損傷?？寡趸瘎┦侵溉魏文芤种艱NA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等細(xì)胞成分氧化的物質(zhì)。一些生理上最重要的非酶抗氧化劑包括抗壞血酸、谷胱甘肽、α-生育酚（維生素E）、膽紅素等。

（1）維生素E。

有研究表明，維生素E能顯著減輕氧化應(yīng)激，減輕脂肪變性、炎癥、肝星狀細(xì)胞活化和膠原mRNA表達(dá)，改善纖維化[15]。維生素E（800 IU/d）也可作為非DM和非肝硬化成人NASH患者的治療用藥。

（2）多不飽和脂肪3nPUF（乙基二十碳五烯酸，EPA-E）。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，EPA-E可以減緩脂肪性肝炎的肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。EPA-E的抗纖維化作用是通過(guò)直接抑制 ROS的產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這種抑制可能涉及到轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Tgf-β）刺激的信號(hào)通路和/或脂肪酸的氧化。其機(jī)制獨(dú)立于直接抑制甘油三酯的積累，也有助于EPA-E治療NASH患者的療效[16]。

1.2.3 降脂劑

血脂異常和NAFLD同時(shí)發(fā)生的患者可用于降脂劑治療。雖然他汀類(lèi)藥物治療的研究規(guī)模很小，偏倚風(fēng)險(xiǎn)很高，但他汀類(lèi)藥物治療的患者中血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平和腹部超聲結(jié)果都得到了明顯改善。這表明他汀類(lèi)藥物可以改善與NASH伴有高脂血癥、糖尿病和代謝綜合征患者的預(yù)后。一項(xiàng)更近期的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他?。?0 mg / d）單藥治療12個(gè)月MetS患者的NASH明顯消退[17]。但是，由于肝臟活檢的潛在并發(fā)癥使得NASH患者很難進(jìn)行大規(guī)模的 RCT 檢查。

ezetimibe是一種膽固醇吸收抑制劑，用于治療膽固醇水平升高的患者。在高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝脂肪變性模型中，證明其具有抗脂肪變性[18]，抗凋亡、抗炎和抗纖維化的作用。2015年日本NASH治療指南建議ezetimibe作為NAFLD高膽固醇血癥的潛在治療方法（C級(jí)）[19]，盡管其總體上不太可能對(duì)NASH的肝組織學(xué)產(chǎn)生重大影響。

1.3 調(diào)節(jié)腸道菌群

肥胖患者一般都存在著菌群紊亂、細(xì)菌增加、腸黏膜屏障受損等腸道問(wèn)題。已發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂不僅可導(dǎo)致機(jī)體腸黏膜通透性增加、菌群移位，也影響肝臟脂肪變性和炎癥發(fā)生[20]。

益生菌是活的、人類(lèi)起源的、非致病性的微生物，只要食用充分，就會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生有益效果。益生菌可以通過(guò)降低炎癥水平來(lái)抑制腸道細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)。另一方面，益生菌可以在一定程度上抑制NAFLD的發(fā)展。益生菌通過(guò)平衡促炎和抗炎細(xì)胞因子（通過(guò)下調(diào)NF-κB活性而產(chǎn)生的TNF-α），改善肝功能以及減少肝臟脂肪酸含量和β氧化來(lái)調(diào)節(jié)肝臟炎癥[21]。對(duì)腸道菌群組成的研究表明，其組成的變化（例如，雙歧桿菌數(shù)量的減少）會(huì)導(dǎo)致血漿脂肪酶水平的升高，進(jìn)而導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子的升高[22]。益生菌雙歧桿菌治療可增加胰島素敏感性，并減少肝臟中的脂肪沉積[22]。益生菌的多種混合物（VSL 3）可以通過(guò)增加肝臟中自然殺傷性T細(xì)胞（NKT）的頻率來(lái)改善高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗和脂肪變性[23]。

糞便細(xì)菌移植（FMT）是指將健康人糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道中，重建腸道菌群的正常功能，從而治療腸內(nèi)外疾病。目前，廣泛用于治療IR、炎癥性腸病、腸易激綜合征和多發(fā)性硬化等多種疾病。最近一項(xiàng)動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT可以減輕HFD誘導(dǎo)的小鼠NASH的發(fā)生[24]。盡管糞便細(xì)菌移植的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，但它為NAFLD預(yù)防和治療開(kāi)辟了一條新的途徑。

2手術(shù)治療

對(duì)于對(duì)生活方式改變和藥物治療無(wú)反應(yīng)的NAFLD患者，手術(shù)是減輕體重和代謝并發(fā)癥的一種選擇，其療效長(zhǎng)期穩(wěn)定[25]。

減肥手術(shù)引起的體重減輕似乎對(duì)血脂狀況、肝脂肪變性、脂肪性肝炎以及降低長(zhǎng)期死亡率具有有益作用[26]。手術(shù)術(shù)式的選擇直接影響NAFLD患者的預(yù)后;與其他減肥術(shù)式相比，胃旁路術(shù)的優(yōu)勢(shì)是可持續(xù)減肥[27]。由于缺少有關(guān)減肥手術(shù)作為NAFLD特定治療方法的長(zhǎng)期有效數(shù)據(jù)，故減肥手術(shù)不能被視為NASH的主要治療方法。但是，可以考慮將手術(shù)作為治療體重指數(shù)（BMI）大于50 kg / m2的成年人肥胖的首選方法。還需要注意的是，對(duì)于晚期肝硬化和門(mén)靜脈高壓癥患者，應(yīng)避免進(jìn)行減肥手術(shù)，因?yàn)轶w重快速減輕可能會(huì)增加肝臟代償失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)。減肥手術(shù)是否可作為NASH的一線治療還需要更多的（RCT）來(lái)驗(yàn)證。

肝移植患有晚期失代償性肝病的NAFLD患者應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植。但這不是永久性的治療方法，因?yàn)橐炎C明NAFLD可在移植后的肝中復(fù)發(fā)[28]。這也是肝移植不能糾正NAFLD/NASH發(fā)展的根本原因。因此，移植前后的治療目標(biāo)還應(yīng)結(jié)合其他治療手段，如體重控制、合理飲食和適當(dāng)控制葡萄糖和脂質(zhì)的攝入等。

3總結(jié)與展望

目前NAFLD最好的治療方法仍然是生活方式干預(yù)，即指導(dǎo)病人遵循合理的飲食計(jì)劃和量身定制的鍛煉計(jì)劃。此外，患者還應(yīng)根據(jù)本綜述中所討論的藥物特點(diǎn)，結(jié)合自身的個(gè)體差異來(lái)選擇個(gè)體化治療方案，而手術(shù)治療則是生活方式干預(yù)無(wú)效及終末期NAFLD患者最有效的治療手段。雖然近年來(lái)在NAFLD治療方面取得了一些進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，特效藥物亟待進(jìn)一步研發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[1] Chris E ， Anstee Q M ， Teresa A L M ， et al. Modeling NAFLD Disease Burden in China， France， Germany， Italy， Japan， Spain， United Kingdom， and United States for the period 2016-2030[J].Journal of Hepatology，2018，69（4）：896-904.

[2] Batatinha H A P ， Lima E A ， Teixeira A A S ， et al. Association between aerobic exercise and rosiglitazone avoided the NAFLD and liver inflammation exacerbated in PPAR-α knockout mice[J].Journal of Cellular Physiology，2017，232（5）：1008-1019.

[3] Min H.K.， Kapoor A.， Fuchs M.， Mirshahi F.， Zhou H.， Maher J.， Kellum J.， Warnick R.， Contos M.J.， Sanyal A.J. Increased hepatic synthesis and dysregulation of cholesterol metabolism is associated with the severity of nonalcoholic fatty liver disease[J].Cell Metab，2012（15）：665–674.

[4] [Thoma C， Day CP， Trenell MI. Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults： a systematic review[J].J Hepatol.，2012（56）：255–266.

[5] Properzi C.， OSullivan T.A.， Sherriff J.L.， Ching H.L.， Jeffrey G.P.， Buckley R.F.， Tibballs J.， MacQuillan G.C.， Garas G.， Adams L.A. Ad Libitum Mediterranean and Low-Fat Diets Both Significantly Reduce Hepatic Steatosis： A Randomized Controlled Trial. Hepatology.，2018（68）：1741-1754.

[6] Targher G.， Byrne C.D. Ad Libitum Mediterranean or Low-Fat Diets as Treatments for Nonalcoholic Fatty Liver Disease？ Hepatology，2018（68）：1668-1671.

[7] Ellis Y.G.， Cliff D.P.， Janssen X.， Jones R.A.， Reilly J.J.， Okely A.D. Sedentary time， physical activity and compliance with IOM recommendations in young children at childcare[J].Preventive Med. Rep.2017，7（C）：221-226.[1]

[8] Keating S.E.， Adams L.A. Exercise in NAFLD： just do it[J].Hepatol.，2016;65（4）：671-673.

[9] Keating S.E.， Hackett D.A.， George J.，Johnson N.A. Exercise and non-alcoholic fatty liver disease： a systematic review and meta-analysis. J. Hepatol.，2012，57（1）：157-166.

[10] Xu H ， Zhou Y ， Liu Y X ， et al. Metformin improves hepatic IRS2/PI3K/Akt signaling in insulin resistant rats of NASH and cirrhosis[J].Journal of Endocrinology，2016，229（2）：133-44.

[11] JD Roth， SS Veidal， LKD Fensholdt， KTG Rigbolt ，et al.Combined obeticholic acid and elafibranor treatment promotes additive liver histological improvements in a diet-induced ob/ob mouse model of biopsy-confirmed NASH[J].Sci Rep.，2019（9）： 9046.

[12] Gupta N A ， Kolachala V L ， Jiang R ， et al. Mitigation of autophagy ameliorates hepatocellular damage following ischemia-reperfusion injury in murine steatotic liver[J].AJP Gastrointestinal and Liver Physiology，2014，307（11）：G1088.[2]

[13] Sumida Y， Niki E， Naito Y， Yoshikawa T. Involvement of free radicals and oxidative stress in NAFLD/NASH. Free Radic Res，2013（47）：869-880.

[14] Nelson J E ， Roth C L， Wilson L A ， et al. Vitamin D Deficiency Is Associated With Increased Risk of Non-alcoholic Steatohepatitis in Adults With Non-alcoholic Fatty Liver Disease： Possible Role for MAPK and NF-κB？[J].Am J Gastroenterol，2016，111（6）：852-863.

[15] Phung， N.; Pera， N.; Farrell，G.; Leclercq， I.; Hou， J.Y.; George， J. Pro-oxidant-mediated hepatic fibrosis and effects of antioxidant intervention in murine dietary steatohepatitis[J].Int. J. Mol. Med.，2009（24）：171-180.

[16] G Sanchez-Delgado， FM Acosta，et al.Brown adipose tissue volume and 18F-fluorodeoxyglucose uptake are not associated with energy intake in young human adults[J].Am J Clin Nutr，2020，111（2）：329-339.

[17] Eslami L， Merat S， Malekzadeh R， Nasseri-Moghaddam S， Aramin H. Statins for non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis[J].Cochrane Database Syst Rev，2013：CD008623.[3]

[18] Matsumoto K ， Ichimura M ， Tsuneyama K ， et al. Fructo-oligosaccharides and intestinal barrier function in a methionine–choline-deficient mouse model of nonalcoholic steatohepatitis[J]. PLoS ONE，2017，12（6）：e0175406[4].

[19] Zhao S ， Liu W ， Wang J ， et al. Akkermansia muciniphila improves metabolic profiles by reducing inflammation in chow diet-fed mice[J]. Journal of Molecular Endocrinology，2017，58（1）：1.

[20] Kayser B D ， Lhomme M ， Dao M C ， et al. Serum lipidomics reveals early differential effects of gastric bypass compared with banding on phospholipids and sphingolipids independent of differences in weight loss[J].International Journal of Obesity，2017，41（6）：917-925.

[21] Li Z.， Yang S.， Lin H.， Huang J.， Watkins P.A.， Moser A.B.， Desimone C.， Song X.Y.， Diehl A.M. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology，2003（37）：343-350.

[22] Cani P.D.， Delzenne N.M. The role of the gut microbiota in energy metabolism and metabolic disease[J].Curr. Pharm. Des，2009（15）：1546-1558.

[23] Ma X.， Hua J.， Li Z. Probiotics improve high fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance by increasing hepatic NKT cells.[J]. Hepatol，2008（49）：821-830.

[24] Zhou D ， Pan Q ， Shen F ， et al. Total fecal microbiota transplantation alleviates high-fat diet-induced steatohepatitis in mice via beneficial regulation of gut microbiota[J].Scientific Reports，2017，7（1）：1529.

[25] O Hamdy， A Mottalib， A Morsi， N El-Sayed，et al.Long-term effect of intensive lifestyle intervention on cardiovascular risk factors in patients with diabetes in real-world clinical practice： a 5-year longitudinal study[J].BMJ Open Diabetes Res Care.，2017，5（1）：e000259[A5].

[26]Kayser B D ， Lhomme M ， Dao M C ， et al. Serum lipidomics reveals early differential effects of gastric bypass compared with banding on phospholipids and sphingolipids independent of differences in weight loss[J].International Journal of Obesity，2017，41（6）：917-925.

[27]EB Tapper， M Lai .Weight loss results in significant improvements in quality of life for patients with nonalcoholic fatty liver disease： A prospective cohort study[J].Hepatology，2016，63（4）：1184-1189.

[28]Sourianarayanane A ， Arikapudi S ， Mccullough A J ， et al. Nonalcoholic steatohepatitis recurrence and rate of fibrosis progression following liver transplantation[J].European Journal of Gastroenterology & Hepatology，2017，29（4）：481-487.

收稿日期：2019-12-19

作者簡(jiǎn)介：郝鵬（1983—），男，河北唐山人，碩士研究生，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥。

The Progress in Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Hao Peng1， Chen Ya-jing2， Li Yi-da2， Guo Zhi-yi3， Qi Ya-juan1，4，5

（1.School of Basic Medical Sciences，Tangshan Hebei? 063000;

2.School of pharmacy，Tangshan? Hebei? 063000;

3.School of public health，Tangshan? Hebei? 063000;

4.Hebei Key Laboratory for Chronic Diseases，Tangshan? Hebei? 063000;

5.Tangshan Key Laboratory for Preclinical and Basic Research on Chronic Diseases，Tangshan? Hebei? 063000）

Abstract：Nonalcoholic fatty liver （NAFLD） is the leading cause of liver disease worldwide. NAFLD is associated with many underlying diseases such as type 2 diabetes， insulin resistance， obesity， hyperlipidemia， and hypertension. With the number of obese and obesity-related comorbidities increasing， NAFLD has become a common liver disease worldwide. Currently， there are no specific drugs for NAFLD， and lifestyle intervention is still the first choice for the mild NAFLD patients， which compliance rate is very low. Thus，developing new specific medicines for NAFLD becomes more and more urgent. This article summarizes the progress in prevention and treatment of NAFLD and available drugs.

Keywords：Nonalcoholic fatty liver disease; Treatment; Progress; Medicines