康蕾， 蔡凱愉， 龔艷春， 盧夢(mèng)竹， 陳紹行， 朱鼎良

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 1. 全科醫(yī)學(xué)科, 2. 高血壓科, 上海 200025)

近年來隨著影像學(xué)檢查及血漿醛固酮與腎素比值的普遍應(yīng)用，在高血壓患者中篩查出不少非低血鉀型原發(fā)性醛固酮增多癥(簡(jiǎn)稱原醛癥，primary aldosteronism,PA)，最新臨床研究顯示原醛癥的患病率占高血壓患者的5%～18%[1]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，原醛癥患者心血管事件，如心房顫動(dòng)、心肌梗死、心衰等發(fā)生率及嚴(yán)重性明顯高于原發(fā)性高血壓患者，原醛癥患者心臟靶器官的損害將影響其生活質(zhì)量[2]。本研究收集359例原醛癥患者的臨床資料特征，分析不同血鉀水平原醛癥患者的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)；利用社區(qū)人群功能狀態(tài)測(cè)定量表(COOP/WONCA)[3]分析正常血鉀與低血鉀原醛癥患者的健康狀況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2013年2月至2019年12月上海瑞金醫(yī)院高血壓門診及特需心血管病房收治的原醛癥患者共359例，其中男257例，女102例，年齡21～76(48.91±11.17)歲，病程(8.64±7.62)年。根據(jù)血鉀水平進(jìn)行分組，低血鉀(<3.5 mmol/L)組248例，其中男175例，女73例；正常血鉀(≥3.5 mmol/L)組111例，其中男82例，女29例。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除其他類型繼發(fā)性高血壓：腎性高血壓(腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓)，內(nèi)分泌性高血壓(嗜鉻細(xì)胞瘤、庫欣綜合征)，主動(dòng)脈縮窄引起的高血壓，呼吸睡眠暫停綜合征引起的高血壓及藥物引起的高血壓(如口服避孕藥、激素、某些中藥)。根據(jù)病史及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，排除糖尿病、腎功能不全及其他嚴(yán)重內(nèi)科疾患。

雙氫吡啶類鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、 β受體阻滯劑、α甲基多巴和可樂定以及非甾體類抗炎藥均至少停用2周以上；利尿劑至少停用4周以上。停用上述藥物期間，患者血壓可用非雙氫吡啶類鈣拮抗劑和α受體阻滯劑控制。

1.3 原醛癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 篩選標(biāo)準(zhǔn)[4]立位血漿醛固酮與血漿腎素活性比值>240為可疑原醛癥患者。

1.3.2 定性標(biāo)準(zhǔn) 原醛癥患者收入病房后行鹽水試驗(yàn)[5]作為診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者臥位休息12 h后，保持坐或立位2 h，雙腳不能離地，測(cè)血漿醛固酮、腎素活性、血鉀水平，然后靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液2 000 mL，于4 h內(nèi)輸完，4 h后再測(cè)血漿醛固酮、腎素活性和血鉀水平。靜脈滴注氯化鈉溶液后，腎素活性<1 ng/(mL·h)，血鉀>4.0 mmol/L條件下，不能將血漿醛固酮水平抑制到60 pg/mL以下者，可確診為原醛癥。

1.4 高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級(jí)

參考2018年中國高血壓指南[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ級(jí)高血壓：140 mmHg≤收縮壓≤159 mmHg和(或)90 mmHg≤舒張壓≤99 mmHg；Ⅱ級(jí)高血壓：160 mmHg≤收縮壓≤179 mmHg和(或)100 mmHg≤舒張壓≤109 mmHg；Ⅲ級(jí)高血壓：收縮壓≥180 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg。

1.5 生活質(zhì)量測(cè)量

采用世界家庭醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦的COOP/WONCA量表中文版，經(jīng)過專門培訓(xùn)的健康管理師參加問卷調(diào)查，調(diào)查研究對(duì)象接受調(diào)查前2周的情況。該量表經(jīng)過不同國家和地區(qū)多年的應(yīng)用證明具有較好的可靠性和有效性[7-8]。量表內(nèi)容包括近2周的體能、情緒、日常活動(dòng)、社交活動(dòng)、健康變化、整體健康和近4周的疼痛7個(gè)維度評(píng)分。每個(gè)維度問題分成5個(gè)等級(jí)，分?jǐn)?shù)從1分(最好)到5分(最差)，總分≤14分為良好，15～20分為較差，≥21分為差；單項(xiàng)得分<3分為良好，3～4分為較差，>4分為差，分?jǐn)?shù)越低其生活質(zhì)量越好。

1.6 生化檢查

患者住院次日測(cè)定晨起空腹、立位2 h血漿醛固酮濃度、血漿腎素活性和血鉀濃度；做4 h鹽水試驗(yàn)后測(cè)2次血漿醛固酮濃度、血漿腎素活性、血鉀；收集并測(cè)定當(dāng)日24 h尿醛固酮。血漿醛固酮濃度測(cè)定采用美國Beckman Coulter試劑盒(DSL-8600)，批內(nèi)差異5.8%，批間差異9.2%；血漿腎素活性采用北京北方生物技術(shù)研究所提供試劑盒，靈敏度0.1 ng/(mL·h)，均采用放射免疫法，由上海市高血壓研究所測(cè)定。

1.7 超聲心動(dòng)圖檢查

心臟超聲使用HP7500彩色多普勒超聲心動(dòng)儀和美國GE公司VIVID7彩色多普勒超聲診斷儀，M3s探頭，探頭頻率1.7/3.4 MHz，行二維M型超聲，測(cè)量左心室舒張末期直徑(LVDD)、左室收縮末期直徑(LVSD)、室間隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPW),左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF),連續(xù)測(cè)定3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。采用Devereux公式計(jì)算左心室質(zhì)量(LVM)，采用Stevenson公式計(jì)算體表面積(BSA)，進(jìn)一步計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。LVM(g)=1.04[(LVDD+IVS+LVPW)3- (LVDD)3]-13.6；BSA(m2)=0.0061×身高(cm)+ 0.0128×體重(kg)-0.152 9；LVMI(g/m2)=LVM/BSA。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理應(yīng)用SPSS 19.0軟件包，計(jì)量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；多組間均數(shù)比較滿足方差分析條件時(shí)采用方差分析，進(jìn)一步組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；變量之間關(guān)系判斷應(yīng)用多元回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 低血鉀和正常血鉀原醛癥患者一般資料比較

低血鉀組和正常血鉀組原醛癥患者間年齡、性別、高血壓病程、心率、BMI、血壓、血肌酐、血鈉、尿鉀、血腎素活性無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；低血鉀組血漿醛固酮濃度顯著高于正常血鉀組(P<0.01)，見表1。

表1 低血鉀和正常血鉀原醛癥患者一般臨床資料和生化指標(biāo)

2.2 低血鉀和正常血鉀原醛癥患者心臟超聲特征比較

兩組LVMI平均值均高于成人平均正常值(男性≥125 g/m2,女性≥120 g/m2)，兩組間LVSD、LVDD、LVPW、IVS、LVEF無顯著差異(P>0.05)，而低血鉀組LVMI明顯高于正常血鉀組(P=0.032)。見表2 。

表2 低血鉀和正常血鉀原醛癥患者心臟超聲指標(biāo)比較

2.3 LVMI與臨床各項(xiàng)指標(biāo)的多元回歸分析

以LVMI為因變量與臨床各因素的多元回歸分析提示，收縮壓、血漿醛固酮濃度、血鉀對(duì)LVMI的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3?；貧w方程Y=120.288+0.431×收縮壓+0.019×血漿醛固酮-0.114×血鉀。

表3 LVMI與臨床各項(xiàng)指標(biāo)的多元回歸分析

2.4 兩組原醛癥患者不同血壓水平LVMI比較

359例原醛癥中，Ⅰ級(jí)高血壓99例(占27.6%)，Ⅱ級(jí)高血壓138例(占38.4%)，Ⅲ級(jí)高血壓122例(占34.0%)。不同血鉀水平的原醛癥患者進(jìn)一步根據(jù)血壓水平進(jìn)行分層后采用方差分析進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常血鉀組Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)高血壓組間LVMI差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，低血鉀組不同血壓水平間LVMI亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表4。

進(jìn)一步兩兩比較分析表明，正常血鉀組Ⅱ級(jí)與Ⅰ級(jí)間(t=11.190，P=0.132)、Ⅲ級(jí)與Ⅱ級(jí)間(t=11.490，P=0.082)LVMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Ⅲ級(jí)較Ⅰ級(jí)LVMI明顯升高(t=22.680，P<0.01)；低血鉀組Ⅱ級(jí)與Ⅰ級(jí)間LVMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.200，P=0.368)，Ⅲ級(jí)與Ⅱ級(jí)間(t=14.080，P=0.004)、Ⅲ級(jí)與Ⅰ級(jí)間(t=20.280，P<0.001)LVMI差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 按血壓水平分層后正常血鉀與低血鉀原醛癥患者LVMI比較 g/m2

2.5 兩組原醛癥患者COOP/WONCA功能狀態(tài)測(cè)定量表評(píng)分比較

經(jīng)COOP/WONCA量表7個(gè)維度測(cè)定健康功能狀況顯示，低血鉀組患者在7個(gè)維度所得總分明顯高于正常血鉀組(P<0.01)；且在體能、日?；顒?dòng)、健康變化、整體健康4個(gè)維度得分也顯著高于正常血鉀組(P均<0.01)；而情緒、社交活動(dòng)、疼痛的得分與正常血鉀組無明顯差異(P>0.05)，見表5。

表5 低血鉀與正常血鉀原醛癥患者COOP/WONCA評(píng)分 分

3 討論

全民健康是“健康中國2030”規(guī)劃綱要的建設(shè)主題，對(duì)慢性病的管理成為世界各國聚焦重點(diǎn)，開展生物-心理-社會(huì)狀況綜合評(píng)價(jià)的慢病管理模式也日益成熟。心腦血管疾病一直是導(dǎo)致慢性病死亡的主要原因，而高血壓又占據(jù)心血管死亡的50%。原醛癥是最常見的繼發(fā)性高血壓之一，其靶器官的損害、心血管并發(fā)癥比原發(fā)性高血壓患者明顯，因此有必要對(duì)原醛癥患者的整體健康狀況進(jìn)行評(píng)估。

國外研究表明原醛癥患者較原發(fā)性高血壓患者的左室肥厚更嚴(yán)重，在血壓水平相同的原發(fā)性高血壓、原醛癥和腎血管性高血壓患者中，原醛癥患者的左室肥厚最為嚴(yán)重[9]，而LVMI用來診斷左心室肥厚的特異性達(dá)88%,敏感性達(dá)100%,可作為預(yù)測(cè)高血壓心血管并發(fā)癥的早期檢測(cè)手段[10]。低血鉀可進(jìn)一步加重原醛癥的心臟損害，Born-Frontsberg等[11]對(duì)553例原醛癥患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)低血鉀組發(fā)生外周血管疾病、腦血管疾病以及慢性腎功能不全等事件與正常血鉀組無差別，但低血鉀組的心血管事件如冠脈或心律失常率顯著高于正常血鉀組。

本組原醛癥患者中，低血鉀組LVMI和血漿醛固酮濃度較正常血鉀組明顯升高，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，血漿醛固酮、血鉀對(duì)LVMI的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血漿醛固酮濃度每增加1 pg/mL,LVMI增加0.019 g/m2；血鉀每增加1 mmol/L, LVMI降低0.114 g/m2。既往基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)低血鉀可以抑制Na+-K+-ATP酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使細(xì)胞外鉀水平降低導(dǎo)致快速和持久的鈣濃度增加和劑量依賴的心肌肥厚應(yīng)答，使心臟肥大[12]。低血鉀可抑制心房利尿肽、肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，使心肌細(xì)胞抗細(xì)胞損傷及抗心肌肥厚能力下降。而醛固酮通過激活RASS系統(tǒng)，使血管緊張素Ⅱ作用于心肌細(xì)胞上的鹽皮質(zhì)激素受體，具有強(qiáng)血管收縮作用及正性變力作用，可促進(jìn)細(xì)胞蛋白合成，膠原沉積，導(dǎo)致心肌纖維化和左室重構(gòu)[13]。Faminghan的臨床研究發(fā)現(xiàn)LVMI是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：即使在校正危險(xiǎn)因素血壓之后，左室心肌重量增加50 g，相對(duì)危險(xiǎn)比在男性和女性分別為1.73和2.12[14]?？刂芁VMI增長(zhǎng)，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)是降低低血鉀原醛癥患者心血管事件的關(guān)鍵。國外研究團(tuán)隊(duì)曾對(duì)原醛癥患者通過補(bǔ)鉀及醛固酮拮抗劑聯(lián)合降壓治療隨訪7年，發(fā)現(xiàn)LVMI有了很大改善[15]；對(duì)原發(fā)性高血壓患者使用ACEI類藥物通過逆轉(zhuǎn)室壁肥厚來減少LVMI效果最為顯著[16]。

本研究還顯示LVMI與收縮壓相關(guān),兩組LVMI分別以Ⅲ級(jí)高血壓最高、Ⅱ級(jí)高血壓次之、Ⅰ級(jí)高血壓最低。既往研究已證實(shí)高血壓性左室肥厚和室性心律失常密切相關(guān)，是心絞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭和猝死的主要危險(xiǎn)因素[17]。高血壓可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損害、凋亡及心肌纖維化，通過壓力負(fù)荷信號(hào)牽張敏感性離子通道和細(xì)胞外機(jī)制-整合素-細(xì)胞骨架系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)各種肥厚反應(yīng)[18]；高血壓狀態(tài)下除了交感神經(jīng)興奮性增高外，還可使局部心肌組織液中內(nèi)皮素-1過度生成，促進(jìn)DNA和蛋白質(zhì)合成，使心肌肥厚加重[19]。 所以原醛癥患者需要采用以螺內(nèi)酯為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓方案，積極控制血壓，逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞肥厚及纖維化，從而降低LVMI，預(yù)防心臟事件發(fā)生。

本研究應(yīng)用COOP/WONCA功能狀態(tài)量表了解患者健康狀況，兩組原醛癥患者平均總分都大于21分，健康狀況不容樂觀，且低血鉀組更為明顯，所獲得的分?jǐn)?shù)與測(cè)得的LVMI客觀數(shù)據(jù)較一致。進(jìn)一步分析顯示，低血鉀組在體能、日?；顒?dòng)、健康變化、整體健康4個(gè)維度得分顯著高于正常血鉀組，尤其在體能方面，平均得分4分，不能快步行走。雖然這些患者LVEF在67%左右，但實(shí)際的心臟功能已開始下降，我們推測(cè)與這些患者LVMI增加有關(guān),這與國外的研究報(bào)道[20]相符。同時(shí)低血鉀組與正常血鉀組COOP/WONCA量表中情緒、社交活動(dòng)、疼痛得分無明顯差異。兩組間情緒得分無顯著差異，平均4.5分左右，但焦慮、煩躁、抑郁、消沉或悲哀情緒都已經(jīng)達(dá)到嚴(yán)重至非常嚴(yán)重，可能和大部分原醛癥患者每日口服降壓藥物品種多，擔(dān)心藥物不良反應(yīng)及疾病本身的心血管并發(fā)癥有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)診治觀念重視身心健康才是完整的健康，長(zhǎng)期情緒焦慮或抑郁會(huì)導(dǎo)致各種其他疾病的產(chǎn)生[21]。這些原醛癥患者的心理健康有待提高，可能需要進(jìn)一步臨床心理治療及護(hù)理關(guān)懷。

綜上所述，低血鉀原醛癥患者有更高的LVMI，且體能及整體健康狀況低于正常血鉀原醛癥患者。對(duì)低血鉀原醛癥患者應(yīng)積極補(bǔ)鉀，控制血壓，并進(jìn)一步篩查出有手術(shù)指征的患者，盡早手術(shù)以提高生活質(zhì)量改善健康狀況。本研究也提示我們要進(jìn)一步加強(qiáng)高血壓人群中的低血鉀原醛癥患者的慢病管理。