王澤洲，張 揚，莫 淼，袁 晶，周昌明，沈 潔，吳浩旋，李 航，葉 挺，胡 鴻，陳海泉，鄭 瑩

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預(yù)防部，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）的最新估計，2018年全球肺癌新發(fā)病例達209萬，占全部惡性腫瘤發(fā)病的11.6%；死亡病例176萬，占所有惡性腫瘤死亡的18.4%。無論是發(fā)病人數(shù)還是死亡人數(shù)均位列所有癌種首位［1］。由于人口基數(shù)的原因，中國是全球肺癌發(fā)病數(shù)量最多的國家，約占全球總量的35%。2019年發(fā)布的全國癌癥登記中心數(shù)據(jù)顯示，2015年中國人群肺癌新發(fā)病例數(shù)約為78.7萬人，死亡約63.1萬人［2］。

惡性腫瘤患者的生存資料是用于評估惡性腫瘤預(yù)防控制、診斷治療和康復(fù)水平的重要依據(jù)之一。相對其他惡性腫瘤，肺癌的生存情況較差。據(jù)Concord-3項目估計，全球大多數(shù)國家（2010—2014年診斷的患者）的總體5年凈生存率在10%～20%之間［3］。在20世紀末，由于早期診斷技術(shù)和靶向治療等的發(fā)展，從1995—1999年到2005—2009年，中國肺癌患者的5年標化生存率提高了133.3%［4］。但近10年間，肺癌的生存情況沒有得到進一步的提高。國家癌癥中心對全國17個癌癥登記處以人群為基礎(chǔ)的研究報告顯示，2003—2005年、2006—2008年、2009—2011年和2012—2015年診斷的肺癌患者5年相對生存率分別為16.1%、15.8%，16.8%和19.7%，并無顯著性升高趨勢［5］。

腫瘤登記是系統(tǒng)收集惡性腫瘤患者發(fā)病和生存結(jié)局的基礎(chǔ)。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院是一所集醫(yī)療、教學(xué)、科研、預(yù)防為一體的三級甲等腫瘤?？漆t(yī)院，是中國以人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記制度的起源地［6］。醫(yī)院的胸部腫瘤多學(xué)科診療團隊為肺癌患者提供全面、規(guī)范、有機的綜合醫(yī)療服務(wù)。自2009年起，醫(yī)院對所有住院治療的惡性腫瘤患者進行登記和生存隨訪管理，收集其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況和生存結(jié)局資料［7］。

目前國內(nèi)少有報道基于醫(yī)院腫瘤登記的大樣本肺癌患者長期生存研究，本研究總結(jié)過去10年間治療的7 753例肺癌手術(shù)患者的資料，分性別描述不同年齡組、吸煙史、診斷時間、腫瘤分期患者的生存率情況。通過來自真實世界的數(shù)據(jù)，反映經(jīng)規(guī)范治療后的肺癌患者的生存情況，旨在為肺癌的預(yù)防、篩查、治療和臨床決策提供證據(jù)支撐。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究納入標準：①首次治療日期在2008年1月1日—2017年12月31日的住院行肺癌手術(shù)的患者。其中先行新輔助治療后手術(shù)治療的患者首次治療時間為新輔助治療開始時間，未行新輔助治療直接手術(shù)的患者以本院首次肺癌手術(shù)的時間為首次治療時間；② 原發(fā)腫瘤部位在肺部，即ICD-10編碼為C34的患者。

排除標準：①未在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行手術(shù)治療的肺癌患者；② 僅行淋巴結(jié)活檢術(shù)未行根治術(shù)的患者；③原發(fā)灶不在肺部的惡性腫瘤患者（如原發(fā)在乳腺、骨骼、消化道和泌尿生殖系統(tǒng)等發(fā)生肺轉(zhuǎn)移）；④ 鱗狀上皮不典型增生、不典型腺瘤樣增生等發(fā)生癌前病變；⑤ 肉芽增生等良性病變或非肺癌病變。

1.2 隨訪計劃

患者首次治療出院滿半年后進行首次隨訪，5年內(nèi)隨訪周期為半年1次，5年后隨訪周期為1年1次，直至死亡終止隨訪。

完全隨訪是指患者隨訪時長和最近1次隨訪記錄符合隨訪計劃，具體包括以下4種情況：①隨訪到死亡；② 隨訪滿10年仍存活；③隨訪時長在5～10年之間且近1年內(nèi)有過隨訪記錄；④ 隨訪時長不滿5年且在近半年內(nèi)有過隨訪記錄。

1.3 資料收集

患者隨訪資料通過3種方式收集，包括病史查閱、電話隨訪和死因數(shù)據(jù)鏈接。病史查閱是從患者出院1年后開始，按隨訪計劃規(guī)定的周期，通過查閱門診及住院病歷信息了解患者是否有局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移、第二原發(fā)惡性腫瘤等事件，末次就診時間記為末次隨訪時間；電話隨訪是當在隨訪計劃規(guī)定周期內(nèi)患者沒有任何來院復(fù)診記錄時，由專職隨訪人員根據(jù)病歷記錄的聯(lián)系方式聯(lián)系患者或家屬，通過電話問詢了解其生存情況；死因數(shù)據(jù)鏈接是指通過與相關(guān)省級疾病預(yù)防控制中心腫瘤登記系統(tǒng)或死因登記系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)鏈接和匹配，以獲得患者死亡結(jié)局資料，包括死亡日期和原因。隨訪信息收集截至2019年11月30日。

1.4 研究方法

本研究納入分析的變量包含以下內(nèi)容：①患者基本信息，例如性別、年齡、是否于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院初治、首次治療時間。② 臨床信息，包括吸煙史、病理學(xué)分期資料。其中，本報告中有吸煙史定義為現(xiàn)在或曾經(jīng)有吸煙數(shù)量超過100支，病理學(xué)分期按國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版肺癌TNM分期標準［8］分類，pTNM分期分為0、ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC和Ⅳ期。③隨訪信息，包括是否發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移時間、轉(zhuǎn)移部位，是否發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤及相應(yīng)時間，是否死亡、死亡時間和原因，以及末次隨訪時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計指標均采用觀察生存率?？偵鏁r間定義為從患者在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院首次治療時間至終點事件全死因死亡的時間，截止統(tǒng)計時尚未發(fā)生終點事件及未知終點事件的患者，在末次隨訪時間點按刪失處理。

采用Kaplan-Meier法計算1、3和5年觀察生存率點估計及95% CI，并根據(jù)患者年齡組、吸煙史、診斷時間和腫瘤分期分層，分性別描述不同特征患者的總生存率。

1.6 數(shù)據(jù)質(zhì)量

截至2019年11月30日，所有患者隨訪期間發(fā)生死亡1 417例，占18.28%；接受過至少1次隨訪的患者占93.6%；完全隨訪比例為74.7%。

2 結(jié)果

2.1 肺癌患者的基本情況

研究納入2008—2017年期間在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院手術(shù)治療的初診肺癌患者共7 753例。平均年齡（58.9±10.6）歲，其中51.2%為男性，48.8%為女性。男性患者有吸煙史的占73.8%，女性患者有吸煙史的僅2.9%。按UICC/AJCC第8版肺癌TNM分期標準分為0、ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC和Ⅳ期的患者分別占4.2%、54.9%、10.1%、2.8%、9.3%、15.6%、2.8%和0.4%。2013—2017年診治患者相較2008—2012年有顯著增長。

2.2 肺癌患者的OS

男性患者中位隨訪時間為49.7個月，5年總生存率（overall survival，OS）為69.0%，女性中位隨訪時間為43.0個月，5年OS為82.9%，顯著優(yōu)于男性（P＜0.01）。其中男性不同年齡組≤40歲、41～50歲、51～60歲、61～70歲、71～80歲患者的5年OS分別為85.3%、80.8%、75.4%、63.6%、55.7%，女性不同年齡組患者的5年OS分別為91.1%、82.7%、84.5%、82.1%、76.0%，隨著年齡增長OS呈下降趨勢，其中41～80歲各年齡組女性的5年OS顯著高于同年齡組男性（P＜0.05）。有吸煙史和無吸煙史的男性患者5年OS分別為67.1%和74.6%，而對應(yīng)的女性患者5年OS分別為80.5%和81.7%，優(yōu)于男性（P＜0.05）。2013—2017年診治的患者OS優(yōu)于2008—2012年的患者（P＜0.05）。

男性患者0、ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA和ⅢB期5年OS分別為100.0%、86.0%、74.6%、66.9%、55.2%、42.5%和41.8%，女性患者5年OS分別為100.0%、93.7%、78.5%、78.2%、62.9%、49.3%和33.0%。OS隨分期上升呈下降趨勢。其中ⅠA、ⅠB、ⅢA期女性患者OS要顯著優(yōu)于男性（P＜0.05，表1）。

表1 2008—2017年肺癌手術(shù)患者OS（N=7 753）Tab.1 Overall survival of lung cancer surgical patients from 2008 to 2017 (N=7 753)

續(xù)表 1

3 討 論

本研究總結(jié)了2008—2017年上海單中心醫(yī)院腫瘤登記的7 753例大樣本肺癌手術(shù)患者的長期OS，也是中國國內(nèi)首次報告基于UICC/AJCC第8版肺癌TNM分期標準分類的大樣本肺癌患者長期預(yù)后結(jié)果。通過真實世界的高質(zhì)量隨訪數(shù)據(jù)反映中國經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)近10年來肺癌的防治效果，深入分析不同人口學(xué)和病理學(xué)分期患者的生存狀況，為了解中國肺癌診療水平及手術(shù)患者預(yù)后提供了可靠依據(jù)。

基于人群的腫瘤登記資料顯示，肺癌的總體預(yù)后較差。來自美國監(jiān)測、流行病學(xué)及終點事件（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計結(jié)果顯示，2010—2016美國局部性（Localized）、區(qū)域性（Regional）和轉(zhuǎn)移性（Distant）肺癌患者5年相對生存率分別為59.0%、31.7%和5.8%［9］。英國國家統(tǒng)計局報告的2013—2017間診斷的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期肺癌患者5年凈生存率分別是56.6%、34.1%、12.6%和2.9%［10］。來自上海腫瘤登記處的2002—2006年肺癌患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期的5年OS分別為55.5%、31.9%、12.8%和5.3%［11］。本研究結(jié)果顯示，醫(yī)院手術(shù)治療的0、ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA和ⅢB期男性肺癌患者5年OS分別為100.0%、86.0%、74.6%、66.9%、55.2%、42.5%和41.8%，女性肺癌患者5年OS分別為100.0%、93.7%、78.5%、78.2%、62.9%、49.3%和33.0%。不論男性還是女性，對應(yīng)病理學(xué)分期的5年OS均顯著高于人群登記數(shù)據(jù)，提示肺癌患者通過規(guī)范治療，可以顯著改善預(yù)后。此外，本研究預(yù)后結(jié)果略高于國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）根據(jù)全球9萬多個病例報道的對應(yīng)預(yù)后［8］，體現(xiàn)了中國經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)較好的肺癌診療水平。

肺癌的早期診斷和治療能顯著提升生存率，本研究中0期患者的5年OS接近100.0%，ⅠA期患者男性5年OS超過85.0%，女性達到93.7%。但是目前人群中僅有不到20%的肺癌在早期被發(fā)現(xiàn)，這突顯出進行高危人群篩查的必要性和重要性。兩項大型低劑量螺旋計算機斷層掃描（low-dose computed tomography，LDCT）肺癌篩查試驗（NLST［12］和NELSON［13］）已經(jīng)證明在高危人群中進行定期的LDCT篩查相比胸片或不篩查可以降低20%～25%的死亡率，篩查檢測到的肺癌中Ⅰ期的比例約60%。一個上海的社區(qū)肺癌早期篩查項目顯示，LDCT篩查對于早期肺癌的檢出率高達94.1%，比傳統(tǒng)檢查方式高74.1%［14］。腫瘤分期是影響肺癌患者生存的重要因素，如果更多患者能夠獲得早期發(fā)現(xiàn)、診治的機會，那么肺癌的總體預(yù)后將會改善。

盡管男性的肺癌發(fā)病率和死亡率是女性的兩倍，但是越來越多的研究關(guān)注到，在中國不吸煙女性也是肺癌高危人群，中國的女性肺癌患者的吸煙率與西歐國家完全不同，傳統(tǒng)的肺癌高危人群的定義正在逐漸發(fā)生變化［15-16］。本研究中僅有2.9%的女性肺癌患者自我報告了明確的吸煙史，通過吸煙情況分層分析發(fā)現(xiàn)，不論是否吸煙，女性患者的OS均優(yōu)于男性患者。同時針對年齡組和病理學(xué)分期的分層分析結(jié)果也不同程度地顯示出在41～80歲各年齡組以及ⅠA、ⅠB、ⅢA期女性相對于男性的預(yù)后優(yōu)勢，進一步證明了由性別本身造成的預(yù)后差異。有研究者認為，女性激素水平與男性的差異可能是其肺癌預(yù)后的保護因素，另外可能與男女性不同的基因易感性及預(yù)后基因等因素有關(guān)［17-18］。女性早期肺腺癌的發(fā)生率高可能是導(dǎo)致女性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者預(yù)后優(yōu)于男性的原因［19］，有關(guān)病理學(xué)類型的校正在本研究中暫未涉及。未來的研究應(yīng)更多地關(guān)注東亞女性、不吸煙、年輕人群肺癌高發(fā)的現(xiàn)象，加強對病因?qū)W以及女性生存優(yōu)勢背后的生物學(xué)機制研究。

本研究仍有一定的局限性。首先，本研究的數(shù)據(jù)并非以人群為基礎(chǔ)，無法計算相對生存率，不宜與以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)進行直接比較。其次，研究未納入不宜手術(shù)的晚期肺癌患者，無法顯示這部分可能預(yù)后較差的患者的生存狀況。此外，2014—2017年確診的患者隨訪時間未滿5年，其5年生存率可能存在偏倚。最后，本研究為描述性研究，描述了不同臨床或病理學(xué)特征的肺癌患者的OS，并未進行多因素校正，因此對影響生存因素的解釋存在一定的局限性。未來將采用COX回歸模型、傾向性評分等方法進行多因素分析，校正混雜因素，對影響肺癌生存的各個因素進行深入分析。