武 標(biāo)，徐慧琴，汪 會(huì)，張新新，譙 鳳，朱書田

甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌腺惡性腫瘤，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer,PTC)是其最主要的病理類型，預(yù)后一般較好[1]。PTC起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)分泌相對(duì)活躍。研究表明[2-4]，術(shù)后首次131I治療前刺激性甲狀腺球蛋白(pre-ablative stimulated thyroglobulin,ps-Tg) 對(duì)分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)患者131I治療后疾病緩解、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移有一定的預(yù)測(cè)作用。但目前無論是美國甲狀腺協(xié)會(huì)(American thyroid association,ATA)指南，還是國內(nèi)指南，關(guān)于低水平ps-Tg預(yù)測(cè)PTC患者術(shù)后131I治療后轉(zhuǎn)歸情況的界值點(diǎn)均未確定。該研究將評(píng)估低水平ps-Tg(<10 μg/L)的PTC 術(shù)后患者131I治療后臨床轉(zhuǎn)歸并探討ps-Tg水平與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 病例資料收集2015年10月～2018年9月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科住院治療的PTC術(shù)后患者資料，均首次131I清甲治療并規(guī)律隨訪，剔除隨訪信息不全及失訪者，最終98例患者納入研究。其中，男性35例，女性63例，年齡18～69(43.35±11.06)歲。選取標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為PTC；②行雙側(cè)甲狀腺切除(全切、次全切)+ 頸部淋巴結(jié)清掃；③ps-Tg<10 μg/L且促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)≥30 mIU/L；④無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)≥1.15×105IU/L或未檢測(cè)TgAb的患者。

1.2 方法PTC術(shù)后患者低碘飲食，停服左甲狀腺素鈉片2～3周，入院首次清甲治療當(dāng)天空腹，行血清Tg、TgAb、TSH等檢測(cè)，并行雙側(cè)甲狀腺床、頸部(包括中央?yún)^(qū)與側(cè)頸部)及鎖骨上淋巴結(jié)超聲、頭頸胸部CT平掃、甲狀腺攝碘率等輔助檢查。131I治療第5天行131I全身顯像(131I -whole body scan,131I-WBS)(必要時(shí)加做局部SPECT/CT斷層掃描)。血清Tg、TgAb、TSH的測(cè)定采用電化學(xué)免疫分析法(cobas e602型全自動(dòng)電化學(xué)分析儀，美國羅氏公司)。Tg檢測(cè)范圍：3.5～77 μg/L；TgAb檢測(cè)范圍：0～1.15×105IU/L；TSH檢測(cè)范圍：0.27～4.20 mIU/L。頸部超聲檢查儀器采用國產(chǎn)(深圳邁瑞)Resona-7，探頭頻率5～14 MHz。頭頸胸部CT平掃及131I-WBS顯像采用 Simens Symbia SPECT/CT(德國西門子公司)。

1.3 療效評(píng)估納入本研究的患者首次131I 治療后規(guī)律隨訪，中位隨訪時(shí)間20.5個(gè)月 ( 6～42個(gè)月)。根據(jù)2015版ATA指南[5]，臨床轉(zhuǎn)歸有4類：①滿意(ER)：抑制性Tg <0.2 μg/L或刺激性Tg <1.0 μg/L，影像學(xué)檢查未見異常。②不確切(IDR)：抑制性Tg <1.0 μg/L或刺激性Tg <10 μg/L；TgAb水平未見升高；無影像學(xué)證據(jù)表明疾病存在；131I治療后全身顯像頸部見輕度聚碘。③血清學(xué)欠佳(BIR)：抑制性Tg >1.0 μg/L，刺激性Tg >10 μg/L或TgAb水平持續(xù)升高，影像學(xué)檢查陰性。④影像學(xué)欠佳(SIR)：血清Tg、TgAb水平正常或異常，影像學(xué)提示疾病復(fù)發(fā)或持續(xù)存在。本研究將BIR與SIR歸為預(yù)后欠佳(IR)。

表1 3組患者131I治療反應(yīng)與臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

2 結(jié)果

2.1131I治療反應(yīng)與臨床病理特征的關(guān)系3組患者在年齡(F= 1.920，P=0.152)、性別(χ2=0.705，P=0.784)、頸部超聲(χ2=1.196，P=0.750)、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層(H=4.961，P=0.084)、病灶數(shù)目(χ2=2.021，P=0.363)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=0.873，P=0.768)及病灶大小(H=3.391，P=0.183)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 3組患者間ps-Tg水平比較3組患者在ps-Tg(P<0.001)方面總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間兩兩比較得知，ER組與IDR組(調(diào)整后P=0.001)、ER組與IR組(調(diào)整后P=0.015)在ps-Tg方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而IDR組與IR組(調(diào)整后P=0.869)在ps-Tg方面差異不明顯。見表2。

表2 ER、IDR及IR 3組患者ps-Tg水平比較[M(P25，P75)]

與ER組比較：*P<0.01，#P<0.05；與IDR組比較：▲P>0.05

2.3 ROC曲線分析根據(jù)131I初始治療后療效將ER、IDR及IR 3組98例患者進(jìn)一步分2組，即ER組73例、非ER組25例。初步統(tǒng)計(jì)，非ER 組ps-Tg中位水平6.60 μg/L(4.14,7.80)明顯高于ER組ps-Tg中位水平 5.10 μg/L(2.40,7.10)(U=407.000，P<0.001)。建立ps-Tg水平與ER關(guān)系的ROC曲線，曲線下面積為0.777(95%CI：0.681～0.873，圖1)，ER組ps-Tg的最佳診斷界值點(diǎn)(diagnostic critical point，DCP)為1.95 μg/L，約登指數(shù)最大為0.499，靈敏度為80.00%，特異度為70.00%，準(zhǔn)確性為72.40%， 陽性預(yù)測(cè)值為47.60%，陰性預(yù)測(cè)值為91.10%。

深度分析顯示(表3),PTC患者術(shù)后131I初始治療中位隨訪20.5個(gè)月后，在ps-Tg≤1.95 μg/L的患者中，有91.10%達(dá)ER，8.90%達(dá)IDR，無1例出現(xiàn)IR；而在1.95 μg/L

3 討論

近年來，甲狀腺癌發(fā)病率逐年上升，且女性高于男性，疾病相關(guān)死亡率較低，但復(fù)發(fā)率可達(dá)30%，甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于頸部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，PTC術(shù)后往往會(huì)殘留一些功能性淋巴結(jié)和少許甲狀腺組織，為今后腫瘤復(fù)發(fā)埋下隱患。因此，PTC預(yù)后監(jiān)測(cè)是臨床工作的重點(diǎn)[6]。Tg主要來源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，屬于一種特異性蛋白。既往報(bào)道[7-8]，Tg是分化型甲狀腺癌患者131I治療后遠(yuǎn)期隨訪的敏感指標(biāo)。ps-Tg近期也受到一些學(xué)者關(guān)注，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[9-11]，ps-Tg水平與DTC術(shù)后腫瘤殘存情況、131I初始治療后疾病緩解、持續(xù)及復(fù)發(fā)相關(guān)。由于ps-Tg易受到術(shù)后殘余甲狀腺組織、血清TgAb等因素影響，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)131I初始治療后無病生存狀態(tài)ps-Tg界值點(diǎn)仍是一個(gè)爭(zhēng)論的話題。Lee et al[12]認(rèn)為，ps-Tg 以2 μg/L為界值點(diǎn)，預(yù)測(cè)DTC患者無病生存狀態(tài)，陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)94.9%；Diaz et al[13]研究表明，10 μg/L可作為ps-Tg預(yù)測(cè)低中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的DTC患者131I治療后無病生存狀態(tài)的界值點(diǎn)，其陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)99%；國內(nèi)劉新峰 等[14]發(fā)現(xiàn)，ps-Tg <10 μg/L的DTC患者中也存在一些高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者，將該部分患者也納入研究，得出2.35 ng/ml為ps-Tg 界值點(diǎn)時(shí)，有92.11%的患者在131I初始治療后達(dá)到臨床治愈。

圖1 PTC患者術(shù)后ps-Tg界值的ROC曲線

表3 以1. 95 μg/L為ps-Tg界值點(diǎn)，中位隨訪

圖2 38歲女性患者ps-Tg值為2.70 μg/L，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的全身碘掃及局部斷層融合顯像

本研究選取98例ps-Tg <10 μg/L 低中高危PTC患者，131I初始治療后隨訪6～42個(gè)月。初步發(fā)現(xiàn)，術(shù)后ps-Tg水平與131I治療后臨床轉(zhuǎn)歸存在一定的關(guān)系。隨后，本研究為了探討ps-Tg與131I治療后療效關(guān)系，制定了ps-Tg與ER組之間關(guān)系的ROC曲線，得出131I治療后無病生存界值點(diǎn)為1.95 μg/L，此研究結(jié)果非常接近Lee et al[12]的2 μg/L。該界值對(duì)ER預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性為72.45%，明顯高于劉新峰 等[14]的59.88%，可能與本研究隨訪時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)；但陰性預(yù)測(cè)值為91.10%，稍偏低，筆者認(rèn)為差別可能在于：①本研究ER組嚴(yán)格遵守2015版ATA指南[5]：抑制性Tg<0.2 μg/L或刺激性Tg<1.0 μg/L，影像學(xué)無明顯異常，而以往研究參照了Tuttle et al[15]2009版ATA指南；②檢測(cè)方法的差異導(dǎo)致131I治療后隨訪指標(biāo)檢測(cè)值的不同；③納入的樣本量相對(duì)較少。

本研究還提示，對(duì)于ps-Tg ≤1.95 μg/L的絕大部分患者(91.10%)在131I初始治療后療效滿意，且該部分患者病情一直處于陰性狀態(tài)。臨床上，這類患者可適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪周期，避免過度就醫(yī)。而在1.95 μg/L

綜上所述，本文是關(guān)于ps-Tg 水平預(yù)測(cè)DTC患者131I初步治療后臨床轉(zhuǎn)歸界值的多中心、積累性研究。對(duì)于低水平(ps-Tg <10μg/L)的PTC術(shù)后患者，ps-Tg 水平對(duì)131I初步治療后臨床轉(zhuǎn)歸有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，絕大部分 ps-Tg≤1.95 μg/L的患者在131I治療后療效滿意且病情穩(wěn)定。本研究也存在一些不足：①本文為回顧性分析，部分?jǐn)?shù)據(jù)可能存在細(xì)微偏差；②本研究小部分患者隨訪時(shí)間較短；③本研究病例數(shù)尚有限。因此，課題組后續(xù)將增大樣本量并遠(yuǎn)期隨訪。