楊新宇，鮑百麗

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)錦州市中心醫(yī)院 研究生培養(yǎng)基地，遼寧 錦州 121000；2.錦州市中心醫(yī)院 心內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

流行病學(xué)研究表明絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)病率及死亡率是絕經(jīng)前的4倍[1]，且女性因心臟疾病與腦卒中死亡的人數(shù)是各種癌癥的2 倍[2]。女性絕經(jīng)后雌激素水平降低，血脂代謝譜逐漸向致動(dòng)脈硬化方向發(fā)展，表現(xiàn)為混合血脂異常，單項(xiàng)血脂已不能完全解釋冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后情況，探索新的血脂綜合指標(biāo)已成為近年的研究熱點(diǎn)[3]。研究表明，血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)(atherogenic index of plasma，AIP)作為新的血脂綜合指標(biāo)，只需要測(cè)量常規(guī)單項(xiàng)血脂指標(biāo)并通過(guò)計(jì)算得到，在臨床工作中操作簡(jiǎn)便，更容易開(kāi)展，不僅可以用于預(yù)測(cè)緊急的心血管事件，還與冠心病的發(fā)展及全因死亡率密切相關(guān)，其臨床價(jià)值在某些方面優(yōu)于常規(guī)的單項(xiàng)血脂指標(biāo)[4-5]。但是對(duì)于AIP是否可以作為新型生物標(biāo)志物用以預(yù)測(cè)絕經(jīng)后女性冠心病仍存在爭(zhēng)議[6-7]，本研究通過(guò)探討AIP對(duì)絕經(jīng)后女性冠心病中的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期輔助女性冠心病的早期預(yù)測(cè)、預(yù)后評(píng)估、二級(jí)預(yù)防。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2015年9月至2019年1月懷疑冠心病于錦州市中心醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)的絕經(jīng)后女性患者233例作為研究對(duì)象，年齡50～80歲。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)造影結(jié)果將經(jīng)CAG檢查證實(shí)至少1 支主要血管狹窄≥50%為冠心病組，未達(dá)到冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)的定為對(duì)照組；(2)自然絕經(jīng) 1 年以上的絕經(jīng)后婦女, 無(wú)雌激素替代治療史；(3)相關(guān)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重影響全身血脂水平的疾?。喝绺斡不⒏鞣N類(lèi)型肝炎、急性胰腺炎、甲狀腺功能減低等；遺傳性高脂血癥；(2)嚴(yán)重肝腎功能不全[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值上限3倍，或有肝性腦病的病史，或有食管靜脈曲張的病史，或有門(mén)腔靜脈分流的病史；腎小球?yàn)V過(guò)率估值(eGFR)<30 ml/min或有腎病綜合征的病史]、嚴(yán)重凝血功能障礙者、惡性腫瘤晚期、嚴(yán)重離子紊亂；(3)處于結(jié)核、病毒性肝炎等傳染性疾病的活動(dòng)期；(4)近期腦血管意外者，嚴(yán)重精神疾患者；(5)入院時(shí)一般資料及相關(guān)臨床檢驗(yàn)指標(biāo)不完整者。

1.3研究方法 收集研究對(duì)象一般資料(包括姓名、年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時(shí)間、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)包括雌二醇(Estradiol，E2)、甘油三酯( triglyceride，TG) 、總膽固醇( total cholesterol，TC) 、高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 ( high density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 、低密度脂蛋白膽固醇 ( low density lipoprotein cholesterol，LDL-C) 、血尿酸(serum uric acid，SUA) 項(xiàng)目，計(jì)算非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C)及血脂比值(AIP、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C)，所有患者檢驗(yàn)指標(biāo)均于住院次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血經(jīng)羅氏全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，雌激素采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，所有檢測(cè)均符合實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，所有操作均有專(zhuān)業(yè)人員完成。其中AIP計(jì)算公式為AIP=log(TG/HDL-C)[8]，non-HDL-C計(jì)算公式為non-HDL-C=TC-(HDL-C)。為避免 AIP出現(xiàn)負(fù)值及保證數(shù)據(jù)的正態(tài)分布，分析時(shí)乘以100后再取其對(duì)數(shù)值，即校正AIP(adjusted AIP，aAIP)=log[(TG/HDL-C)×100]。

入選的所有患者均采用 Seldinger 法經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈穿刺后行CAG，并進(jìn)行多體位下投照攝影，記錄造影結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 冠心病組年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時(shí)間、吸煙、飲酒史、TC、LDL-C水平與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異(P>0.05)；但高血壓占比、糖尿病占比、TG、aAIP、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、non-HDL-C、SUA水平上明顯高于對(duì)照組，E2、HDL-C水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

組別例數(shù)TC/HDL-CLDL-C/HDL -Cnon-HDL-C(mmol/L)aAIPSUA (mmol/L)冠心病組1714.00±0.912.72±0.813.92±1.182.14±0.29309.35±96.86對(duì)照組 623.54±0.722.35±0.623.57±0.781.97±0.25275.42±71.38t值-4.063-3.685-2.582-4.04-2.520P值 0.000 0.000 0.011 0.000 0.012

2.2絕經(jīng)后女性冠心病的危險(xiǎn)因素分析 將表1中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床指標(biāo)(E2、TG、HDL-C、non-HDL-C、aAIP、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、SUA)以及高血壓史、糖尿病史納入二元 Logistic回歸方程并作為協(xié)變量，是否冠心病為因變量，計(jì)數(shù)資料變量賦值見(jiàn)表2。分析結(jié)果顯示，高aAIP、低E2、高血壓可作為絕經(jīng)后女性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表2 變量賦值表

表3 絕經(jīng)后女性冠心病發(fā)生的Logistic回歸分析

2.3受試者工作特性(ROC)曲線分析 針對(duì)冠心病組繪制 ROC 曲線，曲線如圖1所示。曲線下面積為0.671(95%CI：0.593～0.749，P=0.000)；根據(jù)約登指數(shù)得出aAIP預(yù)測(cè)冠心病的最佳臨界值為2.02，敏感度為66.7%，特異度為64.5%。即當(dāng)aAIP>2.02時(shí)，患者存在較高的冠心病風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)表4、圖1。

表4 冠心病患者aAIP的ROC曲線分析

3 討 論

近年來(lái)女性冠心病發(fā)病率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，有研究表明絕經(jīng)前女性冠心病發(fā)病率約為男性的 1/10，絕經(jīng)后女性的發(fā)病要高于男性，冠心病已成為絕經(jīng)后女性疾病致死率的主要原因之一[9]。

對(duì)于絕經(jīng)后女性冠心病患者臨床研究及數(shù)據(jù)分析表明，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括高血壓、高血糖、高血脂等在絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)生、發(fā)展中同樣起著至關(guān)重要的作用。本研究中冠心病組在高血壓及糖尿病占比方面高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。既往研究表明老年女性血壓控制率低，較高的血壓對(duì)血管內(nèi)皮的機(jī)械沖擊作用，使得高血壓患者更容易發(fā)生血管內(nèi)皮損傷，加速動(dòng)脈硬化進(jìn)程，這一現(xiàn)象在女性中更為常見(jiàn)[10]，另一原因可能是女性失去雌激素對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用。本研究通過(guò)回歸分析顯示高血壓是絕經(jīng)后女性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致[11]。糖尿病患者本身存在較多的心血管危險(xiǎn)因素加上嚴(yán)重血糖的升高可削弱雌激素的保護(hù)作用[12]，相反雌激素的缺乏又會(huì)減弱胰島素的功能及機(jī)體對(duì)胰島素的反應(yīng)，雌激素與胰島素之間相互作用，因此可以認(rèn)為絕經(jīng)后女性伴糖尿病患者比不伴糖尿病者更容易發(fā)生冠心病，患糖尿病的絕經(jīng)后女性更應(yīng)嚴(yán)格控制血糖達(dá)標(biāo)，避免冠心病發(fā)生。

研究表明，雌激素與TG和HDL-C關(guān)系緊密，內(nèi)源性雌二醇可以抑制肝臟酯酶的活性，從而增加HDL-C水平，然而女性絕經(jīng)后雌激素合成和分泌減少，導(dǎo)致肝臟酯酶活性相對(duì)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致具有保護(hù)作用的HDL-C含量降低，再加上絕經(jīng)后女性血液黏稠TG增加，共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[13]。本研究結(jié)果同樣表明，絕經(jīng)后女性冠心病患者TG、AIP 高于正常組，雌二醇水平、HDL低于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。雌激素主要通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能、抑制炎癥反應(yīng)等途徑延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程[14]。既往研究表明，無(wú)論處于絕經(jīng)早期還是絕經(jīng)晚期，雌激素水平降低均為女性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。本研究結(jié)果同樣證實(shí)絕經(jīng)后女性體內(nèi)內(nèi)源性雌二醇水平降低可作為冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。冠心病組的TG水平高于對(duì)照組，除與內(nèi)源性雌激素含量有關(guān)外，飲食習(xí)慣、腹型肥胖、BMI指數(shù)升高等也會(huì)影響TG含量。血清TG加速急慢性心血管事件可能與以下機(jī)制有關(guān)：其一，富含TG的脂蛋白包括乳糜微粒和極低密度脂蛋白經(jīng)分解代謝后生成的殘?？梢源┻^(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞，被巨噬細(xì)胞表面的受體識(shí)別并轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，促進(jìn)粥樣硬化斑塊的形成，加速動(dòng)脈硬化進(jìn)展[16]。其二，血清TG含量增高可以抑制血液中纖維蛋白的溶解，增加凝血因子Ⅶ的活性，使得纖維蛋白酶原激活劑介質(zhì)增多，增加血液黏滯度，導(dǎo)致凝血傾向增強(qiáng)，促進(jìn)血栓形成，從而導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈事件增加[17]。其三，TG通過(guò)激活并加速機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而加劇血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷和動(dòng)脈粥樣斑塊的形成。冠心病組與對(duì)照組比較TC、LDL-C 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與冠心病組一些患者服用過(guò)他汀類(lèi)調(diào)脂藥物有一定關(guān)系。

女性絕經(jīng)后伴隨雌激素水平的降低，相當(dāng)一部分患者血脂異常常表現(xiàn)為高TG和低HDL-C同時(shí)存在，而血脂指標(biāo)中各單項(xiàng)血脂之間并非獨(dú)立存在，用其中一項(xiàng)解釋冠心病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。AIP是將血漿TG值除以HDL值得到的數(shù)值再經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換而獲得的，該指數(shù)可以較好的滿足正態(tài)分布模型。Onat等[18]在對(duì)2676名中年成年人進(jìn)行了7.8年的隨訪后，進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果顯示AIP是預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)病率的可靠生物標(biāo)志物。在摩洛哥人群中也發(fā)現(xiàn)了AIP可作為心血管疾病診斷和預(yù)后的有用工具[19]。該指數(shù)已用于預(yù)測(cè)尼日利亞?wèn)|南部患高血壓的絕經(jīng)后婦女的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)[20]。但是對(duì)于中國(guó)女性人群，關(guān)于AIP的研究相對(duì)較少。最近，張敏等[21]研究表明血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)可以作為一種新型絕經(jīng)后女性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中同樣顯示，AIP可作為絕經(jīng)后女性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其預(yù)測(cè)絕經(jīng)后女性冠心病時(shí)，ROC曲線下面積為0.671。當(dāng)校正AIP臨界值取2.02時(shí)，其預(yù)測(cè)冠心病效能最高，敏感度為66.7%，特異度為64.5%，可見(jiàn)AIP可以在一定程度上預(yù)測(cè)絕經(jīng)后女性冠狀動(dòng)脈病變，同時(shí)推測(cè)AIP可能與患者預(yù)后存在一定的聯(lián)系。因此，在臨床工作中不應(yīng)只重視單項(xiàng)TG或HDL，更應(yīng)該關(guān)注二者比值對(duì)女性冠心病的影響，從而有效的篩查血脂異常。目前絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)病機(jī)制及病理生理機(jī)制研究相對(duì)較少，女性冠心病癥狀不典型，動(dòng)態(tài)心電圖檢查結(jié)果假陰性率高，并且很多女性癥狀輕微時(shí)拒絕有創(chuàng)的CAG檢查，導(dǎo)致很多女性患者入院時(shí)冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈已存在嚴(yán)重病變，死亡率高。因此，為早期識(shí)別、篩查存在冠心病高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性人群，本研究旨在通過(guò)研究AIP在絕經(jīng)后女性冠心病中的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為絕經(jīng)后女性冠心病患者的早期預(yù)測(cè)、預(yù)后評(píng)估、二級(jí)預(yù)防帶來(lái)幫助。

由于本研究為單中心回顧性研究，無(wú)法獲得一些相關(guān)數(shù)據(jù)，包括飲食習(xí)慣、生活方式等，且樣本量有限，缺乏大樣本支持，對(duì)于患者的預(yù)后評(píng)估缺乏臨床數(shù)據(jù)，且未能評(píng)判血管鈣化及微血管病變情況，這些都是本研究不可回避的局限。因此，有必要進(jìn)行更廣泛的，基于社區(qū)的，設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究，以更好地了解AIP和冠心病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后之間的關(guān)系，尤其是在絕經(jīng)后婦女中。

綜上所述，AIP與絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)病之間存在一定的相關(guān)性，可作為絕經(jīng)后女性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為絕經(jīng)后女性冠心病的二級(jí)預(yù)防及早期預(yù)測(cè)提供臨床依據(jù)，對(duì)于防治老年女性冠心病的發(fā)生、延緩進(jìn)展、防止再狹窄、改善預(yù)后起重要意義。