黃成龍， 陳楚坪， 梁世錦， 馮瓊， 朱平， 冉建民

（暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬廣州紅十字會(huì)醫(yī)院 1 內(nèi)分泌科， 2 檢驗(yàn)科， 廣東 廣州510220）

橋本甲狀腺炎 （Hashimoto＇s thyroiditis， HT） 是慢性自身免疫性甲狀腺疾病 （autoimmune thyroid diseases， AITD） 中最常見的類型， 其男性發(fā)生率為0.6～1／1 000 病人年， 女性為3.5～5／1 000 病人年［1］。 由于自身免疫性炎癥的破壞， HT 患者中約30%以上出現(xiàn)甲狀腺功能減退， 從而成為甲狀腺功能減退癥 （甲減） 最常見的原因［1］。 HT 患者在甲減后基本是使用左旋甲狀腺素 （L－T4） 替代治療， 但HT 本身的防治目前尚欠缺有效的方法， 可行的措施包括限制碘攝入、 補(bǔ)充硒微量元素甚至切除甲狀腺等［2］， 均存在較大的爭(zhēng)議。 基于現(xiàn)有認(rèn)識(shí)， 我院內(nèi)分泌科近6 年來針對(duì)HT 合并甲減患者開展早期和長(zhǎng)療程的L－T4 替代治療、 限制碘攝入、 生活方式管理及心理調(diào)節(jié)等綜合治療措施， 干預(yù)后部分患者甲狀腺自身抗體， 尤其是過氧化物酶抗體顯著降低， 與此同時(shí)L－T4 用量明顯減少， 在一定程度上獲得了臨床緩解。 本研究對(duì)比平均治療隨訪約3.5年的緩解患者與同期未緩解的患者的臨床特征， 以期為早期防治HT 提供臨床依據(jù)， 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

選取我院內(nèi)分泌科門診2013 年至2015 年診斷的104 例HT 合并甲減患者， 資料搜集截止時(shí)間點(diǎn)為2019 年11 月， 中位隨訪時(shí)間3.5年。 HT 合并原發(fā)性甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］： ①血甲狀腺功能檢測(cè)游離甲狀腺激素 （FT4） 下降， 促甲狀腺腺素（TSH） 水平升高判定為原發(fā)性甲減； ②甲狀腺球蛋白抗體（TGAb） 和／或甲狀腺過氧化物酶抗體 （TPOAb） 水平高于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)范圍上限； ③部分患者參考甲狀腺B 超表現(xiàn)： 腺體體積增大， 呈彌漫性或局部低回聲； 網(wǎng)格狀改變， 甲狀腺血流信號(hào)豐富。 針對(duì)甲減病因篩查時(shí)排除以下患者： ①甲狀腺手術(shù)或發(fā)育障礙； ②合并甲狀腺結(jié)節(jié)但TPOAb 水平不高， TGAb 水平正?；蛏?； ③有甲狀腺功能亢進(jìn)病史； ④依從性差， 不能堅(jiān)持服用L－T4 替代治療。

表2 兩組患者治療前后的甲狀腺功能指標(biāo)比較

1.2 治療、 隨訪及實(shí)驗(yàn)室緩解標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)臨床診療常規(guī)， 患者診斷HT 合并甲減后均給予： ①疾病基本知識(shí)、 重要臟器體檢、 健康生活方式宣教； ②嚴(yán)格限制碘攝入宣教， 每3 ～6 個(gè)月檢測(cè)尿碘中位數(shù) （MUI） 評(píng)估碘攝入量情況； ③L－T4 （商品名： 優(yōu)甲樂， Merck KGaA） 替代治療， 劑量由臨床醫(yī)師根據(jù)患者具體病情及治療經(jīng)驗(yàn)掌握； ④疾病隨訪， 患者每2 ～3 個(gè)月檢測(cè)甲狀腺功能以調(diào)整L－T4 劑量， 患者資料管理采用Excel 建庫保存。 觀察終點(diǎn)HT 實(shí)驗(yàn)室緩解標(biāo)準(zhǔn)： 以本院中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)定結(jié)果TPOAb 處于正常范圍，即0 ～34 IU／L。 本研究中患者均由專科醫(yī)師根據(jù)相關(guān)治療指南及臨床經(jīng)驗(yàn)調(diào)整L－T4 劑量及決定隨訪時(shí)間。

1.3 實(shí)驗(yàn)室測(cè)定方法

采用自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法系統(tǒng) （ECLIA， Elecsys analyzer，Roche， 日本） 檢測(cè)甲狀腺功能指標(biāo)， 包括FT4、 TSH、 TGAb、TPOAb。 所有患者在治療過程中定期留取隨機(jī)尿， 采用SR－I－100 尿碘專用型附件 （SEN－BIO， 中國(guó)無錫） 以電位溶出及絲網(wǎng)印刷生物傳感法測(cè)定MUI。 由于檢測(cè)數(shù)據(jù)較多， 時(shí)間難以一致， 本研究?jī)H統(tǒng)計(jì)觀察終點(diǎn)MUI。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)采用MedCalc17.9（MedCalc， 比利時(shí)） 軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示， 組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)； 非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)及其95%可信區(qū)間表示， 組間比較采用Mann－Whitney 非參檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

根據(jù)觀察終點(diǎn)TPOAb 水平， 緩解組有54 例患者， 未緩解組有50 例患者。 兩組的性別比例比較無明顯差異， 均以女性為主。 兩組的年齡、 BMI、 收縮壓、 舒張壓、 心率、 L－T4 時(shí)間、 女性吸煙比例比較均無明顯差異 （P ＞0.05）。 未緩解組的男性吸煙比例顯著高于緩解組 （P＜0.05）。 見表1。

2.2 甲狀腺功能指標(biāo)

與基線值比較， 兩組的FT4 終點(diǎn)值明顯上升， TSH 終點(diǎn)值明顯下降 （P 均＜0.01）， 且位于實(shí)驗(yàn)室正常范圍； 緩解組的TGAb 終點(diǎn)值低于基線值 （P＜0.05）， 未緩解組的TGAb 終點(diǎn)值與基線值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＞0.05）； 作為本研究判斷是否 “實(shí)驗(yàn)室緩解” 的標(biāo)準(zhǔn)， 緩解組TPOAb 終點(diǎn)值顯著低于基線值 （P＜0.01）， 而未緩解組TPOAb 終點(diǎn)值與基線值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＞0.05）。 緩解組的TGAb、 TPOAb 終點(diǎn)值均明顯低于未緩解組 （P＜0.05）。 見表2。

表1 兩組的基線資料比較 （例， ±s）

表1 兩組的基線資料比較 （例， ±s）

項(xiàng)目 緩解組 （n＝54） 未緩解組 （n＝50） P男／女 14／40 15／35 0.643吸煙 男性 2 9 0.011女性 1 1 0.924年齡 （歲） 50±4 51±6 0.316 BMI （kg／m2） 22.3±0.8 22.5±0.9 0.233收縮壓 （mmHg） 118±8 115±10 0.093舒張壓 （mmHg） 70±5 71±7 0.401心率 （次／min） 74±11 76±5 0.242 L－T4 時(shí)間 （年） 3.5±0.7 3.5±0.5 1.000

2.3 體重、 L-T4、 MUI

兩組的基線L－T4 劑量及基線體重比較無明顯差異 （P ＞0.05）。 盡管緩解組和未緩解組的BMI 比較無明顯差異， 但未緩解組體重終點(diǎn)值明顯高于基線值 （P＜0.01）； 緩解組的體重終點(diǎn)值與基線值比較無明顯差異 （P ＞0.05）。 與TPOAb 明顯下降相對(duì)應(yīng)， 緩解組的L－T4 劑量終點(diǎn)值明顯低于基線值 （P＜0.01）， 而未緩解組的L－T4 劑量終點(diǎn)值明顯高于基線值 （P＜0.01）。 緩解組的體重、 L－T4 劑量、 MUI 終點(diǎn)值顯著低于未緩解組 （P＜0.01或P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組的體重、 L-T4、 MUI 比較 （±s）

表3 兩組的體重、 L-T4、 MUI 比較 （±s）

注： 與該組基線值比較， ＃P ＜0.01； 與緩解組終點(diǎn)值比較， *P ＜0.01， &P ＜0.05。

指標(biāo) 緩解組 （n＝54） 未緩解組 （n＝50）基線值 終點(diǎn)值 基線值 終點(diǎn)值體重 （kg） 55.1±10.2 56.0±8.7 53.5±8.5 59.6±7.9＃&L－T4 劑量（μg·kg-1·d-1） 0.82±0.32 0.40±0.35＃ 0.86±0.41 1.54±0.61＃*MUI （μg／mL） - 109±26 - 119±20&

3 討論

HT 是多種體液免疫和細(xì)胞免疫機(jī)制參與、 最終導(dǎo)致甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞的自身免疫性疾病［1］， 其發(fā)病具有人類白細(xì)胞抗原 （HLA） 相關(guān)的基因易感性， 同時(shí)碘攝入、 精神應(yīng)激、 妊娠、 類固醇激素使用、 硒缺乏和機(jī)體應(yīng)用障礙、 維生素D 缺乏等多種環(huán)境因素均與HT 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［4］。 因其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制， 目前對(duì)于HT 的防控尚無有效的方法， 且隨年齡的增長(zhǎng)， HT 合并甲減發(fā)生率顯著升高， L-T4 的替代治療難以避免［1］。 目前國(guó)內(nèi)外的資料均顯示HT 合并甲減的L-T4 用量較高， 達(dá)到1.5 ～1.7 μg·kg-1·d-1， 這種長(zhǎng)程且較大劑量的L-T4 替代治療本身伴隨著較為明顯的副作用， 如絕經(jīng)后女性的骨量流失、 心房纖顫等發(fā)生率升高［5］。 因此， 建議針對(duì)HT 致病的多個(gè)環(huán)境因素實(shí)施綜合干預(yù)治療， 包括嚴(yán)格限制碘攝入、 健康生活方式引導(dǎo)、 控制吸煙等， 部分患者取得了比較明顯的效果。本研究的回顧性分析采用了對(duì)HT 發(fā)病較為特異的TPOAb 作為判斷“實(shí)驗(yàn)室緩解” 的指標(biāo)。 兩組患者的FT4、 TSH 水平在綜合干預(yù)后均恢復(fù)正常， 甲減狀態(tài)得到改善， 而緩解組的TPOAb顯著下降至正常范圍， 與之伴隨的是該組L-T4 替代劑量明顯減少， 表明HT 合并甲減患者在TPOAb 水平下降后達(dá)到了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)緩解與臨床表型緩解的統(tǒng)一。 緩解組的TGAb 水平也有一定的下降， 但未恢復(fù)至正常水平， 由于TGAb 在一定程度上反映了甲狀腺球蛋白 （Tg） 的數(shù)量， 部分合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者的TGAb 水平可升高［6］， 故在本研究中未將其列為特異性的實(shí)驗(yàn)室緩解指標(biāo)。

進(jìn)一步比較緩解組與未緩解組的臨床特征， 結(jié)果顯示緩解組的MUI 終點(diǎn)值顯著低于未緩解組， 同時(shí)未緩解組的體重終點(diǎn)值明顯高于基線值； 另外需要注意的是基線狀態(tài)下未緩解組的男性吸煙比例明顯高于緩解組， 這些因素可能成為進(jìn)一步分析HT 可控因素的重要基礎(chǔ)。 碘攝入與HT 的發(fā)病關(guān)系存在一定的爭(zhēng)議， 但目前國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究認(rèn)為過高的碘攝入會(huì)增加AITD（包括HT） 的發(fā)病率。 Teng 等［7］的研究顯示， 居民強(qiáng)制性加碘的前三年， 原碘缺乏地區(qū)AITD 發(fā)病率為0.5%， 而原富碘地區(qū)和足碘地區(qū)則分別達(dá)到1.7%和2.8%。 丹麥區(qū)域性強(qiáng)制加碘5 年的資料［8］顯示該區(qū)居民MUI 自61 μg／L 上升至101 μg／L，同時(shí)TPOAb 陽性比例自14%上升至至24%。 參與本研究的人群基本是來自廣州地區(qū)的本地居民， 而廣東地區(qū)尤其是廣州屬于富碘地區(qū)， 前期曾在大樣本的本地HT 患者中篩查MUI， 其平均值達(dá)到266 μg／L （未發(fā)表資料）。 基于此， 我院在HT 患者的管理中早期要求嚴(yán)格限制碘攝入， 包括食用非加碘鹽、 減少海產(chǎn)品食用等措施。 本研究中， 緩解組的MUI 終點(diǎn)值顯著低于未緩解組， 提示限制碘攝入可能與緩解組TPOAb 的顯著下降有密切關(guān)系。 新近發(fā)表的研究［9］表明， 未發(fā)現(xiàn)我國(guó)大陸31 省區(qū)食用碘化食鹽與AITD 之間的關(guān)系， 但由于地域的差異， 尚需要更多的研究資料觀察富碘地區(qū)限制碘攝入與AITD 預(yù)后之間的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示， 未緩解組的體重終點(diǎn)值明顯高于基線值， 可能與該組TPOAb 水平下降不明顯具有一定的關(guān)系。 目前暫無相關(guān)研究提示肥胖可能會(huì)影響HT 的發(fā)生和發(fā)展， 但基礎(chǔ)及臨床研究均證實(shí)肥胖是一種慢性自身炎癥狀態(tài)， 可能與多種自身免疫性疾病相關(guān)［1］， 而HT 在多種自身免疫性疾病中的陽性率較高， 基于此， 推測(cè)控制體重、 改善代謝狀態(tài)對(duì)HT 合并甲減患者的預(yù)后有益， 但尚需要更多的研究加以證實(shí)。 本研究觀察到男性吸煙是未緩解組的重要特征。 尼古丁成分能夠改善自身免疫性甲狀腺炎動(dòng)物模型的甲狀腺病理學(xué)， 但同時(shí)有臨床研究［10］則表明吸煙可使Grave＇s 病患者預(yù)后變差， 因此吸煙對(duì)HT 的影響尚需要更多的研究證實(shí)。 鑒于我國(guó)男性吸煙比例較高， 且目前已明確煙草與多種疾病的發(fā)生有直接相關(guān)性，故仍然建議男性HT 患者戒煙， 可能幫助改善疾病的預(yù)后。

本研究的主要缺陷是僅初步搜集了部分患者的臨床資料進(jìn)行比較， 病例樣本數(shù)較少。 同時(shí)由于部分指標(biāo)尚未全面核對(duì)及存在檢查缺失， 未進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)緩解與各種臨床特征之間的相關(guān)分析， 有待進(jìn)一步的完善。

綜上所述， 本研究初步觀察了綜合措施管理HT 的臨床效果， 結(jié)果表明在TPOAb 達(dá)到緩解的患者中， 一些積極的措施如嚴(yán)格限制碘攝入、 改善生活方式 （包括控制體重、 戒煙等）均可顯著改善HT 合并甲減患者的臨床預(yù)后， 而這種方案對(duì)AITD 的管理可能也具有一定的意義。