黃大衛(wèi)，宗劍飛，孟慶廷

(青州堯王制藥有限公司，山東 青州 262515)

鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)，化學(xué)名稱為反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽，是由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑，目前已在世界許多國家批準使用，有片劑、注射液、口服液等。該藥毒副作用較低，具有良好的祛痰、止咳作用，能和許多抗生素聯(lián)用，提高抗生素在感染部位的濃度[1]。

鹽酸氨溴索的合成方法較多[2-11]，歐洲藥典中提到鹽酸氨溴索原料藥中可能含有以下有關(guān)物質(zhì)：A(2-氨基-3，5-二溴苯甲醇，化合物Ⅱ)、B(反式-4-(6,8-二溴-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)環(huán)己醇，化合物Ⅵ)、C(反式-4-[[(E)-2-氨基-3，5-二溴苯亞甲基]氨基]環(huán)己醇，化合物Ⅳ)、D(順式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇，化合物Ⅸ)和E(2-氨基-3，5-二溴苯甲醛，化合物Ⅰ)[12]。

為了更好地控制原料藥制備過程中各已知雜質(zhì)含量，提高產(chǎn)品質(zhì)量，作者以外購的有關(guān)物質(zhì)E(Ⅰ)為起始原料，用硼氫化鈉還原Ⅰ，得到有關(guān)物質(zhì)A(Ⅱ)；Ⅰ與反式-4-氨基環(huán)己醇(Ⅲ)縮合，得到有關(guān)物質(zhì)C(Ⅳ)；Ⅳ用硼氫化鈉還原，得到氨溴索(Ⅴ)，再與甲醛反應(yīng)得到有關(guān)物質(zhì)B(Ⅵ)；Ⅰ與順式-4-氨基環(huán)己醇(Ⅶ)縮合生成Ⅷ，用硼氫化鈉還原后得到有關(guān)物質(zhì)D(Ⅸ)。對合成的4個有關(guān)物質(zhì)進行結(jié)構(gòu)確證。合成路線如圖1所示。

圖1 4個有關(guān)物質(zhì)的合成路線Fig.1 Synthetic routes of four related substances

1 實驗

1.1 試劑與儀器

2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(99%)，江西榮興藥業(yè)有限公司；反式-4-氨基環(huán)己醇(99%)，浙江臺州清泉醫(yī)藥化工有限公司；順式-4-氨基環(huán)己醇(97%)，濰坊瑞鼎生物科技有限公司；硼氫化鈉,分析純，天津大茂化學(xué)試劑廠；無水甲醇、無水乙醇、乙酸乙酯、石油醚、鹽酸、氯化鈉，分析純，北京化工廠；甲醛溶液(37%～40%)，分析純，西隴科學(xué)股份有限公司。

1260 Ⅱ型高效液相色譜儀，美國Agilent公司；3100型質(zhì)譜儀，美國Waters公司；Bruker Plus 600MHz型核磁共振儀(DMOS-d6，TMS為內(nèi)標)，德國Bruker公司。

1.2 Ⅱ的合成

將2.79 g(10.0 mmol)Ⅰ和15 mL無水甲醇加入反應(yīng)瓶中，攪拌；冰水浴下緩慢加入0.45 g(12.0 mmol)硼氫化鈉，控溫20～30 ℃攪拌反應(yīng)2 h；反應(yīng)液用1 mol·L-1鹽酸溶液調(diào)pH值至7左右，減壓濃縮；加入20 mL乙酸乙酯溶解，依次用15 mL水和15 mL飽和食鹽水洗滌；有機相減壓濃縮，得白色固體Ⅱ2.67 g，收率95.0%，純度98.52%。1HNMR(DMOS-d6,600 MHz),δ:4.416(s,2H),5.208(s,2H),5.395(s,1H),7.285(d,J=2.4 Hz,1H),7.471(d,J=2.4 Hz,1H);13CNMR(DMOS-d6,150 MHz),δ:60.93,107.05,108.92,129.41,129.77,132.43,142.67;ESI-MS,m/z:280.14[M-1]-。

1.3 Ⅳ和Ⅵ的合成

將2.79 g (10.0 mmol)Ⅰ、1.27 g(11.0 mmol)Ⅲ和9 mL無水乙醇加入反應(yīng)瓶中，磁力攪拌，回流反應(yīng)2 h；降溫，反應(yīng)液減壓濃縮；加入乙酸乙酯和水各9 mL，分液；有機相減壓濃縮、干燥，得淡黃色固體Ⅳ3.46 g，收率92.0%，純度99.68%。1HNMR(DMOS-d6,600 MHz),δ:1.438～1.486(m,2H),1.606～1.674(m,2H),1.831～1.858(m,2H),2.057～2.085(m,2H),3.145～3.180(m,1H),3.736～3.751(m,1H),7.062(s,2H),7.273～7.284(m,1H),7.542(d,J=2.4 Hz,1H),8.253(s，1H);13CNMR(DMOS-d6，150 MHz),δ:32.40,33.47,68.73,69.77,106.15,110.06,119.49,134.67,135.43,144.71,160.15;ESI-MS,m/z:377.32[M+1]+。

將2.00 g(5.3 mmol)Ⅳ和15 mL無水甲醇加入反應(yīng)瓶中，磁力攪拌，冰水浴下緩慢加入0.24 g(6.4 mmol)硼氫化鈉，控溫20～30 ℃攪拌反應(yīng)2 h；反應(yīng)液用1 mol·L-1鹽酸溶液調(diào)pH值至7左右，減壓濃縮；加入15 mL乙酸乙酯溶解，依次用15 mL水和15 mL飽和食鹽水洗滌；有機相濃縮、干燥，得白色固體Ⅴ 1.89 g，收率94.0%。將1.50 g (4.0 mmol)Ⅴ、2 mL甲醛溶液(37%～40%)和15 mL無水甲醇加入反應(yīng)瓶中，磁力攪拌，控溫20～30 ℃攪拌反應(yīng)5 h；反應(yīng)液減壓濃縮，得到淺黃色固體，用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，干燥后得到白色固體Ⅵ 1.27 g，收率81.9%，純度98.84%。1HNMR(DMOS-d6,600 MHz),δ:1.456～1.634(m,4H),1.688～1.742(m,4H),2.622～2.658(m,1H),3.667～3.683(m,1H),3.713(s,2H),3.922～3.928(m,1H),4.045(s,2H),6.912(s,1H),7.326(d,J=2.4 Hz,1H),7.611(d,J=2.4 Hz,1H);13CNMR(DMOS-d6,150 MHz),δ:26.58,34.66,48.25,60.26,60.37,69.88,110.22,110.68,120.13,130.87,134.62,137.56;ESI-MS,m/z:391.21[M+1]+。

1.4 Ⅸ的合成

將2.79 g (10.0 mmol)Ⅰ、1.27 g (11.0 mmol)Ⅶ和9 mL無水乙醇加入反應(yīng)瓶中，磁力攪拌，回流反應(yīng)2 h；降溫，反應(yīng)液減壓濃縮；加入乙酸乙酯和水各9 mL，分液；有機相減壓濃縮、干燥，得淡黃色固體Ⅷ3.49 g，收率92.8%。將1.88 g (5.0 mmol)Ⅷ和10 mL無水甲醇加入反應(yīng)瓶中，磁力攪拌；冰水浴下緩慢加入0.23 g(6.0 mmol)硼氫化鈉，控溫20～30 ℃攪拌反應(yīng)2 h；反應(yīng)液用1 mol·L-1鹽酸溶液調(diào)pH值至7左右，減壓濃縮；加入10 mL乙酸乙酯溶解，依次用10 mL水和10 mL飽和食鹽水洗滌；有機相減壓濃縮、干燥，得白色固體Ⅸ 1.78 g，收率94.2%，純度98.71%。1HNMR(DMOS-d6,600 MHz),δ:1.588～1.674(m,4H),1.692～1.741(m,4H),2.592～2.598(m,1H),3.816(s,2H),3.911～3.915(m,1H),5.420(s,2H),7.116(d,J=2.4 Hz,1H),7.491(d,J=2.4 Hz,1H);13CNMR(DMOS-d6,150 MHz),δ:27.54,31.11,50.29,54.10,67.06,108.25,110.44,126.59,131.42,133.27,143.98;ESI-MS,m/z:379.35[M+1]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 醛胺縮合反應(yīng)優(yōu)化(表1)

表1 反應(yīng)溫度、投料比、溶劑用量及反應(yīng)時間對縮合反應(yīng)的影響

Tab.1 Effects of reaction temperature,feed ratio,solvent dosage,and reaction time on condensation reaction

注：投料比為底物物質(zhì)的量比，下表同。

由表1可知，反應(yīng)溫度為70 ℃時，TLC顯示反應(yīng)完全，50 ℃和60 ℃下，反應(yīng)不完全；投料比為1∶1.0時，產(chǎn)物純度較低，原料有剩余；溶劑用量(mL∶g，下同)分別為3∶1、5∶1和7∶1時，均可反應(yīng)完全，收率和純度相差不大；反應(yīng)時間為1 h時，TLC顯示還有原料未反應(yīng)完全，2 h后反應(yīng)完全。確定醛胺縮合反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度70 ℃、投料比1∶1.1、溶劑用量3∶1(mL∶g)、反應(yīng)時間2 h，在此條件下合成Ⅳ和Ⅷ，反應(yīng)條件溫和，收率較高。

2.2 還原反應(yīng)優(yōu)化(表2)

表2反應(yīng)溫度、投料比及反應(yīng)時間對還原反應(yīng)的影響

Tab.2 Effect of reaction temperature,feed ratio,and reaction time on reduction reaction

由表2可知，反應(yīng)溫度為20 ℃和30 ℃時，反應(yīng)完全，10 ℃時由于溫度低，反應(yīng)不完全，產(chǎn)物純度較低；投料比為1∶1.0時，TLC顯示還有原料未反應(yīng)完全，投料比為1∶1.2和1∶1.5時，均可反應(yīng)完全，收率和純度相差不大；反應(yīng)時間為1 h時，TLC顯示還有原料剩余，2 h后反應(yīng)完全。確定還原反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度20～30 ℃、投料比1∶1.2、反應(yīng)時間2 h，在此條件下合成化合物Ⅱ、Ⅴ和Ⅸ，純度和收率均較高。

3 結(jié)論

以外購的有關(guān)物質(zhì)E(2-氨基-3，5-二溴苯甲醛)為起始原料，合成了4個有關(guān)物質(zhì)：2-氨基-3，5-二溴苯甲醇(有關(guān)物質(zhì)A)、反式-4-(6,8-二溴-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)環(huán)己醇(有關(guān)物質(zhì)B)、反式-4-[[(E)-2-氨基-3，5-二溴苯亞甲基]氨基]環(huán)己醇(有關(guān)物質(zhì)C)和順式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇(有關(guān)物質(zhì)D)，通過1HNMR、13CNMR和MS對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進行了確證，優(yōu)化了醛胺縮合和還原反應(yīng)條件，所合成的有關(guān)物質(zhì)可作為雜質(zhì)對照品。通過優(yōu)化反應(yīng)條件來合成生產(chǎn)中所需的大量雜質(zhì)對照品，對鹽酸氨溴索原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量控制具有重要意義。