謝轉(zhuǎn)紅 馬文莉 李戟玭 丁霏霏 王 祥

蘭州大學第二臨床醫(yī)學院1(730030) 蘭州大學第二醫(yī)院消化內(nèi)科2

病例：患者女，49歲，因“食欲不振半年余，間斷腹脹10余天”于2020年1月8日收治入院?；颊甙肽暧嗲盁o明顯誘因下出現(xiàn)食欲不振、腹脹，無其他消化道癥狀。既往有高血壓病史，入院體檢未見陽性體征。生化檢查：乳酸脫氫酶(LDH) 471 U/L，血、糞常規(guī)檢查無異常。胃鏡檢查：胃底、胃體、胃竇、十二指腸降部可見多發(fā)大小不等的黑色素瘤形成，中央凹陷，周邊黏膜糜爛隆起(圖1)。超聲胃鏡檢查：胃竇部黑色素瘤處胃壁結(jié)構(gòu)存在，黏膜肌層略有增厚。胃底黑色素瘤處胃壁前三層結(jié)構(gòu)消失融合，呈略低回聲改變(圖2)。病理結(jié)果：胃黏膜中見成片黑色素細胞，大部分細胞被黑色素覆蓋，少數(shù)細胞見大核仁，有深染，異型(圖3)。免疫組化染色：CK-p(+)，Vimentin(+)，S100(+)，HMB-45(+)，Melan A(+)，SOX10(+)，Syn(-)，CD117(-)，Dog1(-)，CD34(-)，CD30(-)，Ki-67陽性細胞數(shù)65%。結(jié)腸鏡檢查：回盲部、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸可見大小不等、形態(tài)不一的黑色素瘤形成(圖4)。胸腹部增強CT：1. 雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大，考慮轉(zhuǎn)移。2. 胃腔充盈尚可，胃壁未見明顯腫塊影；肝內(nèi)多發(fā)占位，胃竇旁和肝門部軟組織腫塊，雙側(cè)腎上腺占位，腹膜后腫塊，考慮轉(zhuǎn)移。3. 右側(cè)肩胛骨骨質(zhì)破壞，考慮轉(zhuǎn)移(圖5)。頭顱MRI：雙側(cè)大腦半球、小腦半球、左側(cè)丘腦、橋腦可見多發(fā)異常強化影，考慮轉(zhuǎn)移(圖6)。SPECT：雙側(cè)肩胛骨、肱骨頭、部分胸腰椎示蹤劑異常濃聚(圖7)?；颊邿o皮膚、眼部等處惡性黑色素瘤病史，考慮為原發(fā)性胃腸道惡性黑色素瘤。患者已發(fā)生雙肺、縱隔、肝臟、雙側(cè)腎上腺、腹膜、腦、骨轉(zhuǎn)移，為晚期惡性黑色素瘤，TNM分期為Ⅳ期。結(jié)合患者家庭經(jīng)濟情況和家屬意愿，未進一步行基因檢測，遂給予“順鉑+替莫唑胺+重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(商品名：恩度)”方案治療，目前尚在正規(guī)治療中。

圖1 胃鏡檢查示胃底、胃體、胃竇、十二指腸降部多發(fā)黑色素瘤形成

圖2 超聲胃鏡檢查示胃竇部黑色素瘤處胃壁結(jié)構(gòu)存在，黏膜肌層略有增厚。胃底黑色素瘤處胃壁前三層結(jié)構(gòu)消失融合，呈略低回聲改變

圖3 HE染色(×400)示胃黏膜中成片黑色素細胞，大部分細胞被黑色素覆蓋，少數(shù)細胞見大核仁，有深染，異型

圖4 結(jié)腸鏡檢查示回盲部、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸多發(fā)黑色素瘤形成

A:雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大；B:胃腔充盈尚可，胃壁未見明顯腫塊影；肝內(nèi)多發(fā)占位，胃竇旁和肝門部軟組織腫塊

圖6 頭顱MRI示雙側(cè)大腦半球、小腦半球、左側(cè)丘腦、橋腦可見多發(fā)異常強化影

圖7 SPECT示雙側(cè)肩胛骨、肱骨頭、部分胸腰椎示蹤劑異常濃聚

討論：惡性黑色素瘤是黑色素細胞發(fā)生突變形成的惡性腫瘤，以組織內(nèi)含有黑色素為特征，好發(fā)于皮膚、眼、口腔、消化道、呼吸道、生殖系統(tǒng)的黏膜、眼球的睫狀體、虹膜、脈絡(luò)膜以及腦膜的脈絡(luò)膜等處。根據(jù)基因突變特點，惡性黑色素瘤可分為肢端型、黏膜型、慢性陽光損傷型和非慢性陽光損傷型。其中黏膜型起源于黏膜中的黑色素細胞，按部位可分為頭頸部(鼻腔/鼻竇/鼻咽、口腔)、胃腸道(上、下消化道)、生殖道、泌尿道、呼吸道等[1]。據(jù)文獻報道，發(fā)生于皮膚的黑色素瘤的高危因素與嚴重的日光曬傷史、皮膚癌病史、肢端皮膚色素痣、不恰當處理(切割、針挑等)有關(guān)，而黏膜型尚不明確[2]。Cheung等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性胃腸道黑色素瘤的常見發(fā)生部位為口鼻咽(32.8%)、肛管(31.4%)、直腸(22.2%)，而食管(5.9%)、胃(2.7%)、小腸(2.3%)、膽囊(1.4%)和結(jié)直腸(0.9%)較為少見。

胃腸道惡性黑色素瘤多為其他部位病灶通過淋巴管或血管轉(zhuǎn)移所致(43.5%)[4]，呈浸潤性生長，預后差，中位生存期<1年。發(fā)生胃腸道轉(zhuǎn)移者生前被確診僅占4%，尸解中發(fā)現(xiàn)胃腸道轉(zhuǎn)移者約60%[5-6]。其中51.9%轉(zhuǎn)移至小腸，轉(zhuǎn)移至胃、結(jié)腸、直腸肛門的比例分別為33.3%、22.2%、25%[7]。原發(fā)性胃腸道惡性黑色素瘤極為罕見，發(fā)病中位年齡為59歲，以直腸肛管最多見(64.74%)，食管(29.27%)和胃少見(2.67%)[8]。研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性胃腸道惡性黑色素瘤的發(fā)生可能與以下兩種發(fā)病機制有關(guān)：①胃腸內(nèi)APUD細胞可獲得或保留向黑色素細胞脫分化的能力，并隨后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。②黑色素細胞向胃腸道異位遷移[9-10]。有研究提出了一種區(qū)分原發(fā)性支氣管黑色素瘤和繼發(fā)性支氣管黑色素瘤的標準，其同樣適用于原發(fā)性胃腸道黑色素瘤。包括：①手術(shù)病理證實的單一孤立的胃腸道黑色素瘤病灶；②既往無切除的皮膚或眼部黑色素瘤病史；③形態(tài)學與原發(fā)腫瘤相契合；④手術(shù)時無其他處可證實的黑色素瘤；⑤仔細尸檢，確定患者死因[11]。

原發(fā)性胃腸道惡性黑色素瘤的臨床表現(xiàn)不典型，常見癥狀包括腹部不適、腹痛、厭食、惡心、嘔吐、消瘦、嘔血、黑便、貧血、腸梗阻、腸穿孔等。LDH是目前認為有參考價值的血液學指標。CT、MRI和骨掃描等影像學檢查雖不能判斷腫瘤的性質(zhì)，但可了解病變范圍和有無發(fā)生轉(zhuǎn)移，有助于臨床分期的確定和治療方案的選擇。內(nèi)鏡檢查是常用的檢查手段，大部分腫瘤表面常有不同程度的色素沉著，而當色素形成較少時，易與其他胃腸道腫瘤相混淆，包括間質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、低分化腺癌、淋巴瘤和肉瘤等[12]。在檢查過程中，對于可疑病灶需行組織病理學檢查和免疫組化檢查。常用的特征性腫瘤標志物包括S100蛋白、SOX10、HMB-45、Melan A、酪氨酸酶和MITF等。其中S100蛋白的敏感性最高，但特異性較差；而HMB-45、Melan A和酪氨酸酶等特異性較高，敏感性不一。因此聯(lián)合檢測多種標志物可提高黑色素瘤的檢出率。此外，Ki-67和cyclin D1可用于腫瘤良惡性的鑒別；基因檢測既可用于診斷和鑒別診斷，還可預測分子靶向藥物的治療效果并指導臨床治療，包括BRAF、C-KIT、NRAS、PDGFRA[1,13]。

原發(fā)性胃腸道惡性黑色素瘤通常較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，預后差，1年生存率為83%，2年生存率為57%，5年生存率僅為16%[14]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可延長患者的生存期。然而目前缺乏有效的治療方法，90%～95%的患者早期可選擇手術(shù)切除。但多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，失去手術(shù)機會，其他常見治療方法有放化療、免疫治療、靶向治療和聯(lián)合治療。根據(jù)2019 CSCO指南，推薦Ⅳ期黏膜型黑色素瘤的治療方案為化療+抗血管生成藥物；如攜帶BRAF V600突變，可選擇BRAF抑制劑[1]。本例患者確診時已發(fā)生多處轉(zhuǎn)移，因家庭經(jīng)濟等多種原因，未行基因檢測，選用化療聯(lián)合抗血管生成藥物治療，目前療效尚可，但其預后和生存期限不容樂觀。

綜上所述，原發(fā)性胃腸道惡性黑色素瘤極為少見，缺乏典型的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，且缺乏有效的治療手段。因此，提高臨床醫(yī)師和輔助科室醫(yī)師對本病的認識，深入檢查并擴展免疫組化技術(shù)，早期發(fā)現(xiàn)并進行根治性手術(shù)是改善患者預后、延長生存期的有效手段。