鄭卓群 時(shí)昌培 李善高*

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院1(310053) 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科2

背景：隨著內(nèi)鏡診斷技術(shù)的進(jìn)步，多原發(fā)胃癌的檢出率呈顯著增加的趨勢(shì)。目的：探討內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)治療同時(shí)性多原發(fā)早期胃癌(SMPEGC)的有效性和安全性。方法：收集2018年3月—2019年12月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受ESD治療的15例連續(xù)SMPEGC病例，回顧性分析其臨床特征和結(jié)局，并采用eCura評(píng)分系統(tǒng)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果：15例患者共切除了32個(gè)病灶，獲得了31個(gè)標(biāo)本。13例患者同期切除胃多原發(fā)病變，2例患者行分期切除。ESD手術(shù)時(shí)間平均為(138.80±58.06) min，住院時(shí)間(11.47±4.63) d，病灶直徑(1.30±1.15) cm，ESD的整塊切除率為100%，治愈性切除率為71.9%。術(shù)后2例患者發(fā)生并發(fā)癥。按eCura評(píng)分系統(tǒng)，4例非治愈性切除患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低。術(shù)后3個(gè)月10例患者復(fù)查胃鏡未見(jiàn)局部殘留和復(fù)發(fā)。結(jié)論：ESD是治療SMPEGC的可行選擇。通過(guò)一次手術(shù)切除多個(gè)病變可減少患者的住院時(shí)間和整體醫(yī)療費(fèi)用。對(duì)于有并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的患者，需要避免一次手術(shù)切除。對(duì)于非治愈性切除患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)并不完全相同，或許eCura評(píng)分可較好地評(píng)估其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提供個(gè)體化治療策略。

胃癌是一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率位列所有腫瘤的第4位，腫瘤相關(guān)死亡率位列第2位。同時(shí)性多原發(fā)胃癌是胃癌中較為少見(jiàn)的類(lèi)型，占胃癌的6%～14%[1]。同時(shí)性多原發(fā)胃癌系指在胃內(nèi)不同部位同時(shí)或6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)2個(gè)及以上相互獨(dú)立的腫瘤病灶[2]。近年來(lái)，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)廣泛用于治療早期胃癌，但治療同時(shí)性多原發(fā)早期胃癌和癌前病變的報(bào)道比較少見(jiàn)。本研究通過(guò)回顧性分析接受ESD治療的同時(shí)性多原發(fā)早期胃癌和癌前病變患者的臨床資料，旨在評(píng)估其安全性和有效性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入2018年3月—2019年12月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的診斷為同時(shí)性多原發(fā)早期胃癌和癌前病變并接受ESD治療的15例患者。多原發(fā)惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①每個(gè)腫瘤必須是惡性的。②每個(gè)腫瘤必須有其獨(dú)特的病理學(xué)形態(tài)。③腫瘤發(fā)生在不同器官或同一器官的不同部位，且兩者不相連續(xù)，中間有正常的組織。④必須排除其為轉(zhuǎn)移性病變。在6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)其他腫瘤病灶稱(chēng)為同時(shí)性病變，6個(gè)月之后確診則稱(chēng)為異時(shí)性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)(符合一項(xiàng)即可排除)：①明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌；②超聲內(nèi)鏡檢查或胸腹部CT等檢查明確提示腫瘤侵犯固有肌層或更深層；③患者存在凝血功能障礙。

二、ESD過(guò)程

患者全麻下氣管插管，確定病灶位置、數(shù)量和邊界，沿病灶邊緣3～5 mm處進(jìn)行環(huán)周電凝標(biāo)記，黏膜下注射混合液[250 mL甘油果糖、2 mL亞甲藍(lán)注射液和1 mL腎上腺素(稀釋比例為 1∶10 000)]，病灶抬舉良好，用電刀圍繞標(biāo)記點(diǎn)外進(jìn)行黏膜環(huán)周切開(kāi)，行黏膜下剝離直至病灶完整剝離，創(chuàng)面應(yīng)用熱活檢鉗或氬離子凝固術(shù)充分止血，必要時(shí)用金屬夾夾閉部分創(chuàng)面，隨鏡取出標(biāo)本固定后送檢。

三、治療效果評(píng)價(jià)

參照《早期胃癌內(nèi)鏡下規(guī)范化切除的專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)(2018,北京)》，將內(nèi)鏡下切除效果分為整塊切除、完全切除、治愈性切除、相對(duì)治愈性切除、非治愈性切除[4]。完全切除是指水平和垂直切緣均為陰性的整塊切除。治愈性切除是指病灶整塊切除，直徑≤2 cm、垂直切緣和水平切緣均為陰性、無(wú)合并潰瘍且無(wú)脈管浸潤(rùn)的分化型黏膜內(nèi)癌。相對(duì)治愈性切除是指病灶整塊切除，水平切緣和垂直切緣均為陰性，且滿足以下條件：直徑>2 cm，無(wú)潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；直徑≤3 cm，可伴潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；直徑≤2 cm，無(wú)潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌；直徑≤3 cm，分化型淺層黏膜下癌(SM1以?xún)?nèi))。非治愈性切除是指治愈性切除和相對(duì)治愈性切除外的早期胃癌的內(nèi)鏡下切除。

四、術(shù)后病理學(xué)評(píng)分

按照日本eCura評(píng)分系統(tǒng)[5]，對(duì)非治愈性切除患者的ESD術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行評(píng)分，可更準(zhǔn)確地評(píng)估患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行危險(xiǎn)分層。eCura評(píng)分系統(tǒng)指標(biāo)：腫瘤大小>30 mm (1分)，黏膜下浸潤(rùn)≥500 μm (1分)，垂直邊緣陽(yáng)性(1分)，淋巴管陽(yáng)性(3分)，血管浸潤(rùn)(1分)。總評(píng)分為0～1分歸為低危組，2～4分為中危組，5～7分為高危組。

在上述研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步制定“eCura”評(píng)價(jià)系統(tǒng)[4]，主要圍繞“完整切除情況”和“淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)”，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)“分化類(lèi)型、腫瘤大小、水平切緣陽(yáng)性”對(duì)治愈性評(píng)估的影響，對(duì)所有患者ESD術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行評(píng)分，積分累加后分為eCura A (0～1分)、eCura B (2～4分)、eCura C-1 (0～4分；符合eCura A或B的其他條件，但未實(shí)現(xiàn)完整切除或水平切緣為陽(yáng)性)、eCura C-2 (5～7分)。

五、隨訪情況

對(duì)治愈性切除患者，于術(shù)后第3、6、12個(gè)月進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪[4]，此后每年復(fù)查1次胃鏡，并進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物和CT等相關(guān)影像學(xué)檢查。對(duì)非治愈性切除患者，建議行“全胃切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)”?；颊甙磦€(gè)人意愿決定是否追加治療。本次隨訪時(shí)間截至2020年10月。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者特征

共納入15例同時(shí)性多原發(fā)早期胃癌和癌前病變并接受ESD治療的患者，其中男性10例，女性5例，年齡53～79歲，平均年齡(65.27±6.93)歲。13例患者同期切除胃多原發(fā)病變(12例患者各切除2個(gè)病灶各得到2個(gè)標(biāo)本，1例患者因病灶小、距離近，切除2處病灶但獲得了1個(gè)標(biāo)本)；2例患者分期切除3個(gè)病灶各得到3個(gè)標(biāo)本。共切除32個(gè)病灶，獲得31個(gè)標(biāo)本。病變位于胃竇22個(gè)，4個(gè)位于胃角，2個(gè)位于胃體，4個(gè)位于賁門(mén)-胃底。23個(gè)病變?yōu)橄侔?個(gè)為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，8個(gè)為低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。

二、ESD的治療結(jié)果和術(shù)后并發(fā)癥

13例患者同期切除胃多原發(fā)病灶，2例患者接受了二次手術(shù)切除3個(gè)病灶。所有患者平均手術(shù)時(shí)間為(138.80±58.06) min，住院時(shí)間為(11.47±4.63) d，病灶直徑為(1.30±1.15) cm，整塊切除率為100%，治愈性切除率為71.9%(23/32)。

4例非治愈性切除患者中，2例浸潤(rùn)深度達(dá)到SM2，1例為最大直徑為3.5 cm的分化型淺層黏膜下癌，1例為側(cè)切緣陽(yáng)性而追加ESD，余患者由于年齡較大或主動(dòng)拒絕追加治療等原因，選擇每年定期內(nèi)鏡和CT檢查隨訪。

所有病例術(shù)中發(fā)生少量出血，通過(guò)術(shù)中電凝止血等成功治療。2例患者術(shù)中損傷肌層，予金屬夾封閉。2例患者術(shù)后發(fā)生發(fā)熱和出血，其中1例患者為術(shù)后糞便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性和發(fā)熱，予抗感染等對(duì)癥治療后成功緩解；另1例為術(shù)后第二天遲發(fā)型出血和發(fā)熱，經(jīng)內(nèi)鏡下電凝、鈦夾止血和抗菌藥物成功治療。

三、術(shù)后病理評(píng)分

15例患者均屬于eCura A組。4例患者為非治愈性切除，按eCura評(píng)分系統(tǒng)，均屬于低危組(0～1分)。

四、隨訪情況

在15例患者中，5例未復(fù)查隨訪，10例于3月個(gè)內(nèi)復(fù)查胃鏡，未見(jiàn)局部殘留和復(fù)發(fā)，隨訪時(shí)間為4～30個(gè)月。目前為止患者未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡病例。

討 論

自1855年Barth首先報(bào)告多發(fā)性胃癌來(lái)，隨著胃癌診斷技術(shù)的進(jìn)步，多發(fā)性胃癌的發(fā)病率呈顯著增高的趨勢(shì)。ESD是目前治療消化道早期癌癥的主要選擇，但對(duì)同時(shí)性多原發(fā)早期胃癌的治療、總體預(yù)后與單一腫瘤是否存在差異等問(wèn)題均缺乏系統(tǒng)性分析。

有研究顯示，在多發(fā)性胃癌中，早期胃癌的比例較高，約占76%[6]。有研究[7]表明，高齡、男性、家族史、病灶位于上1/3胃是多發(fā)性胃癌的危險(xiǎn)因素。有研究指出，與單發(fā)性胃癌相比，多發(fā)性胃癌的脈管癌栓、分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征方面均無(wú)明顯差異[1]。但本研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性胃癌的下1/3胃(胃竇)發(fā)病率較高，占68.8%。這可能是由于本研究例數(shù)較少所致。

多發(fā)性胃癌由于發(fā)病率較低，臨床上對(duì)其的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致漏診率較高。本研究中，1例患者術(shù)中對(duì)可疑病灶行多處活檢，病理檢查示惡性腫瘤，遂給予二次ESD手術(shù)。

Kasuga等[8]采用ESD治療同時(shí)性多發(fā)性胃癌的研究發(fā)現(xiàn)，ESD治療多灶組的并發(fā)癥發(fā)生率高于單個(gè)病灶(11.3%對(duì)5.4%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.082)。有研究[9]結(jié)果表明，多灶組和單個(gè)病變組的整體切除率(P=0.060)、完全切除率(P=0.362)和根治性切除率(P=0.108)均無(wú)明顯差異，兩組并發(fā)癥包括出血(P=0.317)、穿孔(P=0.316)和吸入性肺炎(P=0.563)發(fā)生率相比亦無(wú)明顯差異。通常情況下，病變范圍越大，術(shù)后創(chuàng)面的范圍越大，操作時(shí)間也會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。有研究[10]報(bào)道，病變直徑≥5 cm是ESD術(shù)后出血的主要危險(xiǎn)因素。本研究中，ESD對(duì)同時(shí)性多原發(fā)早期胃癌和癌前病變的整塊切除率為100%，治愈性切除率為71.9%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為13.3%。

本研究中，13例患者同期切除胃多原發(fā)病變(其中1例因兩處病灶較小且比較接近，遂并為一處切除)；2例患者的病灶經(jīng)2次手術(shù)切除3處病灶，其中1例因術(shù)中活檢可疑病灶行病理確診后給予二次ESD手術(shù)切除另2處病灶，另一例因病變面積較大(病灶大小分別為1.6 cm×1.2 cm、1.0 cm×0.3 cm和1.4 cm×1.2 cm)考慮分次切除。對(duì)于符合內(nèi)鏡下治療指征的同時(shí)性多原發(fā)早期胃癌和癌前病變，可有不同的治療策略：①在一次ESD手術(shù)中切除2個(gè)或3個(gè)病灶；②分次ESD手術(shù)切除多個(gè)病灶。Shi等[11]對(duì)12例同時(shí)性多發(fā)性食管胃腫瘤的ESD療效進(jìn)行分析，同期切除會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，可能提升并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而當(dāng)分期切除病灶時(shí)，可預(yù)測(cè)每次手術(shù)時(shí)間會(huì)相應(yīng)縮短，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生。因此，對(duì)同時(shí)性多發(fā)性食管胃腫瘤，切除建議如下：①當(dāng)食管和胃腫瘤足夠小且手術(shù)操作時(shí)間<2 h，可對(duì)腫瘤行同時(shí)性切除?？上刃形改[瘤切除術(shù)后再行食管腫瘤切除，一旦出現(xiàn)腫瘤難以切除或出血，則行分次切除；②如預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間≥ 2 h，建議行分次切除。若腫瘤惡性程度不同，建議先行惡性程度較高的腫瘤切除，如果兩者惡性程度類(lèi)似，建議先行胃部腫瘤切除；③內(nèi)鏡切除后的傷口愈合一般需要4周以上，因此兩次手術(shù)的間隔時(shí)間至少為4周；④對(duì)于不符合ESD標(biāo)準(zhǔn)的患者，應(yīng)根據(jù)術(shù)后病理情況行補(bǔ)救手術(shù)、放療或化療等。有研究[8]認(rèn)為，手術(shù)時(shí)間超過(guò)150 min是ESD治療同時(shí)性早期胃癌發(fā)生不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究中，因病變面積較大而行分次切除的患者2次手術(shù)時(shí)間分別為150 min、120 min。

對(duì)于非治愈性切除患者，由于存在較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，建議追加手術(shù)。但日本的研究[5]發(fā)現(xiàn)，非治愈性切除患者追加手術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅為5%～10%。由此可見(jiàn)，這類(lèi)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并不完全相同，簡(jiǎn)單“一刀切”行手術(shù)切除并非為最佳的方案。Hatta等[5]以eCura評(píng)分系統(tǒng)對(duì)內(nèi)鏡切除術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層分析，根據(jù)患者術(shù)后病變大小、浸潤(rùn)深度、病理類(lèi)型、垂直切緣陽(yáng)性等因素，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化評(píng)分分級(jí)，分為低(0～1分)、中(2～4分)、高(5～7分)三個(gè)級(jí)別，所占比例分別為2.5%、6.7%和22.7%。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)的患者，隨訪觀察可能是一個(gè)可接受的選擇；對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的患者，則強(qiáng)烈建議追加手術(shù)。本研究的4例非治愈性切除患者中，2例浸潤(rùn)深度達(dá)到了SM2(其中1例失訪)，1例為最大直徑為3.5 cm的分化型淺層黏膜下癌，1例為側(cè)切緣陽(yáng)性而追加了內(nèi)鏡下手術(shù)，均屬于低危組(0～1分)。在上述研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步制定“eCura”評(píng)價(jià)系統(tǒng)，對(duì)所有患者ESD術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行評(píng)分，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)“分化類(lèi)型、腫瘤大小、水平切緣陽(yáng)性”對(duì)治愈性評(píng)估的影響，結(jié)果顯示15例患者均屬于eCura A組，10例隨訪者在隨訪期間內(nèi)復(fù)查胃鏡均未見(jiàn)轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)。因此，“eCura”評(píng)價(jià)系統(tǒng)有望成為一種早期胃癌內(nèi)鏡切除術(shù)治愈性評(píng)估更合理的新方法。

總之，ESD治療同時(shí)性多原發(fā)早期胃癌和癌前病變具有安全性和有效的特點(diǎn)，通過(guò)一次手術(shù)切除多個(gè)病變，可減少患者的住院時(shí)間和整體醫(yī)療費(fèi)用。對(duì)于非治愈性切除患者術(shù)后進(jìn)行eCura評(píng)分可較好地評(píng)估其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提供個(gè)體化治療策略。但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與多發(fā)病灶數(shù)量和部位之間是否有相關(guān)性缺乏臨床數(shù)據(jù)支持，需行進(jìn)一步研究。此外，本研究為單中心研究，隨訪時(shí)間較短且病例數(shù)較少，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏倚。故研究結(jié)論仍需行大樣本多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。