金彬彬 劉亞 李勝開

1徐州醫(yī)科大學(xué)（江蘇徐州221000）；2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇徐州221000）

近年來，慢性腎臟疾病與相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是全球主要的健康問題之一[1]。終末期腎病患者與正常人相比，尤其是接受維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者，發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險高出5～30倍[2]。近些年雖然透析技術(shù)的改善延長了患者壽命，但腦血管意外的發(fā)生率及患者病死率仍很高[3-5]。腦血管意外是血液透析患者的主要死亡原因之一，超過35%的患者會出現(xiàn)短期死亡[6-7]。當(dāng)腦出血發(fā)生時，約30%的患者可出現(xiàn)血腫擴(kuò)大（HE），血腫的擴(kuò)大是神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險因素，與預(yù)后以及生存密切相關(guān)。

由于腦出血為動態(tài)變化的過程，醫(yī)護(hù)人員早期識別和及時干預(yù)發(fā)生HE的高風(fēng)險患者，在改善預(yù)后方面具有一定的臨床價值。但現(xiàn)有文獻(xiàn)在MHD 這群特殊患者中，有關(guān)HE發(fā)生的危險因素研究較缺乏。因此本文就我院單中心數(shù)據(jù)進(jìn)行收集分析，歸納總結(jié)我院MHD 合并腦出血（ICH）患者發(fā)生HE的相關(guān)危險因素，為MHD 這類患者在有效預(yù)防HE發(fā)生方面提供相應(yīng)的臨床診療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015-2019年就診于我院的MHD 合并ICH 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：年紀(jì)＞18歲于我院接受MHD患者，素日采用Fresenius 4008S 血液透析濾過機(jī)，治療過程中采用碳酸氫鈉透析液流（500 mL/min），血流量200～300 mL/min，透析溫度恒定于37℃，透析液K+2.0 mmol/L，每次超濾量以達(dá)到干體重為目標(biāo)，根據(jù)凝血功能情況采用普通肝素或低分子肝素抗凝治療；透析年齡≥3個月；每周透析2～3次；每次透析時間2～4 h；腦出血均通過頭顱CT 證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：外傷、顱內(nèi)腫瘤所致的腦出血；凝血功能障礙患者；原發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血；近1個月應(yīng)用激素、免疫抑制劑、抗菌藥物；近期有感染病史；臨床資料不完善者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集收集患者性別、年齡、腎病原發(fā)病、透析時間、透析方式、透析通道、入院時血壓（收縮壓、舒張壓）、入院GCS評分、住院期間有無機(jī)械通氣、肺部感染、外科手術(shù)等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)患者入院24 h 內(nèi)采取肘靜脈血，所有指標(biāo)均由我院檢驗(yàn)科測定。采用日本希森美康XS-5000 全自動細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)。日本Olympus AU-2700 全自動生化儀獲取總膽固醇、血清白蛋白、尿素氮等指標(biāo)。Sysmex CA-7000全自動凝血分析儀獲取凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間指標(biāo)。

1.2.3 器械檢查所有患者均采用Lightspeed 16 螺旋CT 機(jī)行頭顱檢查，掃描參數(shù)：120 kV，230 mAs，層厚、層距均為5 mm；記錄頭顱CT 顯示的出血部位、根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[8]計(jì)算腦出血量（血腫體積=π/6×abc×k，其中a為CT 上血腫最大層面的長徑，b為最大的寬徑，c為層數(shù)，k為CT 每層厚度）、是否破入腦室等。

1.2.4 腎臟病理經(jīng)超聲引導(dǎo)下采用抽吸式穿刺法或活檢槍穿刺法獲取腎臟組織，后行光鏡、免疫病理及電鏡檢查獲取腎臟病理。病理結(jié)果由南京金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司提供。

1.2.5 分組分為HE組及非血腫擴(kuò)大組（NGE組）患者入院以及入院72 h 內(nèi)分別行頭顱CT檢查，根據(jù)公式計(jì)算前后兩次顱腦CT 平掃的血腫體積。HE的判定標(biāo)準(zhǔn)：前后2次CT 血腫體積擴(kuò)大超過6 mL 或復(fù)查頭顱CT 血腫體積較首次頭顱CT 血腫體積增加比例超過33%[9]；影響學(xué)資料有兩位放射科醫(yī)生獨(dú)立盲法評定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示并采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。采用多因素Logistic回歸分析HE發(fā)生的危險因素和保護(hù)因素，ROC曲線分析評價各因素對HE發(fā)生的預(yù)測價值，以Youden 指數(shù)最大確定最佳截?cái)嘀?。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線水平的比較兩組患者在性別、年齡、透析年齡、透析通路、腎病原發(fā)病、高血壓病史、糖尿病病史、腦梗死病史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組具有可比性。單因素分析顯示兩組患者的NLR、PLR、入院SBP 及DBP、鈣磷乘積、入院GCS、HB水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 影響HE發(fā)生的多因素分析將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量（包括NLR、PLR、SBP、DBP、鈣磷乘積、入院GCS、HB），以患者是否發(fā)生HE為因變量（是=1，否=0）采用條件法建立二元Logistic回歸模型。結(jié)果顯示：SBP、NLR、HB在模型中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中SBP、NLR為影響患者發(fā)生HE的危險因素，即SBP每增加一個單位，患者發(fā)生HE的風(fēng)險將變?yōu)樵瓉淼?.045倍；NLR 每增加一個單位，患者發(fā)生HE的風(fēng)險將變?yōu)樵瓉淼?.342倍。HB為影響患者發(fā)生HE的保護(hù)因素，即HB 每增加一個單位，患者發(fā)生HE的風(fēng)險將變?yōu)樵瓉淼?.928倍。見表2。

表1 兩組患者臨床資料的比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups of patients

表2 影響HE發(fā)生的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of factors affecting hematoma expansion

2.3 SBP、HB、NLR預(yù)測HE的價值由ROC曲線分析可知，SBP、NLR、HB 對應(yīng)的曲線下面積分別為0.738、0.792、0.698，說明各指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以Youden 指數(shù)最大確定最佳截?cái)嘀怠BP 診斷HE 最佳截?cái)嘀禐?91.0，此時對應(yīng)的靈敏度為54.2%，特異度為87.5%；NLR診斷HE 最佳截?cái)嘀禐?.90，此時對應(yīng)的靈敏度為70.8%，特異度為83.3%；HB 診斷HE 最佳截?cái)嘀禐?0.0，此時對應(yīng)的靈敏度為58.3%，特異度為91.7%。見圖1。

圖1 SBP、NLR、HB 預(yù)測HE的ROC曲線Fig.1 ROC curve of the hematoma expansion risk drew by SBP、NLR、HB

3 討論

ICH的損傷包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，原發(fā)性損傷是由于血腫對于周圍腦組織產(chǎn)生的機(jī)械性壓迫所致，而繼發(fā)性損傷與血腫（如占位效應(yīng)、顱內(nèi)高壓）以及血腫降解產(chǎn)物相關(guān)[10]?，F(xiàn)越來越多的臨床實(shí)驗(yàn)及動物模型認(rèn)為：炎癥反應(yīng)在繼發(fā)性腦損傷中發(fā)揮重要作用，是HE發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制之一[11-13]。NLR、PLR是新型的反映全身系統(tǒng)炎癥指標(biāo)，與白介素-6、腫瘤壞死因子等炎癥指標(biāo)比較來說，更易獲得、完整性好且經(jīng)濟(jì)的血細(xì)胞計(jì)數(shù)，因此本研究探討它們在ICH 患者的臨床價值。

本研究發(fā)現(xiàn)HE組較NHE組炎癥指標(biāo)較高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析顯示NLR為HE發(fā)生的獨(dú)立危險因素；由ROC曲線可得NLR 對預(yù)測HE發(fā)生的曲線下面積為0.792（95%CI：0.663～0.921，P=0.001）。與相關(guān)研究[14]報(bào)道一致?？赡芟嚓P(guān)的病理機(jī)制：在腦出血初期，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬系統(tǒng)可迅速活化[15]，此系統(tǒng)利于血腫的清除。但血腫降解產(chǎn)物會促使小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)。炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致自由基和其他有毒化學(xué)物質(zhì)的釋放，最終引起毛細(xì)血管通透性增加、細(xì)胞水腫、血腦屏障受損[16]和HE的發(fā)生。筆者建議臨床工作中應(yīng)關(guān)注該指標(biāo)，因?yàn)樵谝欢ǔ潭壬峡深A(yù)測ICH 患者血腫的變化。

本研究發(fā)現(xiàn)HE組血紅蛋白水平較NHE組顯著減低，多因素分析發(fā)現(xiàn)HB是發(fā)生HE的保護(hù)因素，即HB 每增加一個單位，患者發(fā)生HE的風(fēng)險將變?yōu)樵瓉淼?.928倍。既往研究也提示貧血是HE發(fā)生的危險因素[17]?？赡艿牟±頇C(jī)制與出血時間延長以及凝血功能障礙有關(guān)。低紅細(xì)胞計(jì)數(shù)可能導(dǎo)致血小板向血管壁轉(zhuǎn)運(yùn)效率降低，這阻礙了止血系統(tǒng)起始的關(guān)鍵步驟；凝血不久后，紅細(xì)胞可通過黏附血管壁緊緊地變成了多面體陣列，但減少的紅細(xì)胞會削弱血凝塊收縮作用[18]。MHD患者由于促紅細(xì)胞生成素合成減少、血液透析對紅細(xì)胞的破壞、鐵缺乏、慢性炎癥導(dǎo)致血細(xì)胞壽命減少等種種原因極易合并貧血狀態(tài)[19]，這對于合并ICH 患者來說，無疑是雪上加霜。因此臨床上MHD 合并ICH 患者須改善貧血狀態(tài)，從而減少患者HE發(fā)生的可能性以及改善預(yù)后。

腦出血后血壓可以顯著升高，腦血流動力學(xué)發(fā)生急劇變化使得血腫與周圍組織壓力發(fā)生改變，以致于可能導(dǎo)致HE[20]。但關(guān)于腦出血初期降血壓的時機(jī)、控制的具體目標(biāo)以及強(qiáng)化降壓是否可以降低HE的發(fā)生，目前尚無明確的定論。2015年前，指南推薦SBP目標(biāo)值控制在＜180 mmHg[21]。根據(jù)INTERACT-1 研究、INTERACT-2 研究和最新指南，推薦SBP 目標(biāo)值在1 h 內(nèi)降至＜140 mmHg，并在接下來的7 d 內(nèi)保持此水平不變[22]。本研究回顧兩組患者治療情況，按新標(biāo)準(zhǔn)血壓的達(dá)標(biāo)率分別為20.83%、54.17%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 5.689，P= 0.017）。因此強(qiáng)化治療血壓可能有利于血腫不再進(jìn)一步擴(kuò)大。原因可能為血腫的形成能壓迫破裂的顱內(nèi)動脈，達(dá)到暫時性止血的目的[23]，如果血壓過高，則可危及該止血機(jī)制導(dǎo)致新的出血發(fā)生。但本研究樣本量少，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

鑒于炎癥反應(yīng)在血腫擴(kuò)大的作用，因此臨床上有效控制炎癥反應(yīng)為MHD 合并ICH 患者治療提供了新的思路。然而，現(xiàn)僅有少數(shù)研究分析了類固醇皮質(zhì)激素對ICH治療作用，結(jié)果顯示對ICH患者病死率和感染并沒有顯著影響[24]；免疫炎癥抑制治療能否解決ICH 患者的炎癥狀態(tài)，是否有利于血腫清除以及改善患者預(yù)后，就目前來說是一道難題?；仡櫸以夯颊咦≡浩陂g臨床用藥情況，無使用類固醇皮質(zhì)激素情況，期待以后有相關(guān)的、更大樣本量的前瞻性研究。

綜上所述，MHD 合并ICH 患病率以及病死率較高，其中HE的發(fā)生會更進(jìn)一步加重病情。因此針對具有發(fā)生HE 高危因素的患者如伴有高炎癥狀態(tài)、低血紅蛋白等應(yīng)盡早干預(yù)，從而實(shí)現(xiàn)改善患者的預(yù)后以及神經(jīng)功能恢復(fù)的目標(biāo)。