唐英超，李曉佳，曾泉滔，冉寧晶， 肖 文，楊東東，楊旭紅

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 四川 成都 610075；2.四川省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 四川 成都 610072)

抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor, AMPAR)腦炎是一種比較少見的自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)伴胸腺腫瘤是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，兩者并存發(fā)生其機(jī)制是否具有相似性，目前尚不清楚，需要更多的臨床數(shù)據(jù)來驗(yàn)證說明。本文描述了1例以認(rèn)知障礙1周就診的患者，無精神行為異常、四肢抽搐、大小便失禁等表現(xiàn)，神經(jīng)?？茩z查見反應(yīng)遲鈍，記憶力、計(jì)算力明顯下降，經(jīng)腦脊液、頭胸部影像學(xué)檢查診斷為抗AMPAR腦炎、MG伴胸腺腫瘤。該病例臨床少見，其腫瘤較隱匿，值得臨床醫(yī)生學(xué)習(xí)和研究。

1 臨床資料

患者女，47歲，患有“MG”3+年 ，平時(shí)長(zhǎng)期服用嗅吡斯的明60 mg, 每日3次，癥狀控制可；本次以認(rèn)知障礙1周于2019年3月5日就診，主要表現(xiàn)記憶力下降，無明顯精神行為異常、四肢抽搐、大小便失禁等表現(xiàn)，否認(rèn)近期疫苗接種史。神經(jīng)專科檢查：神清語利，反應(yīng)遲鈍，記憶力、計(jì)算力明顯下降，理解力，定向力尚可，腦膜刺激征陰性，余神經(jīng)專科檢查正常。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)：得分7分(初中)；實(shí)驗(yàn)室檢查：腦脊液常規(guī)檢查：有核細(xì)胞計(jì)數(shù)40×106/L, 單個(gè)核細(xì)胞98%, 分葉核細(xì)胞2%。腦脊液生化：糖5.36 mmol/L, 氯化物126.8 mmol/L, 蛋白定量0.29 g/L；腦脊液/血AMPAR2-R-Ab：陽(yáng)性(1∶100)；腦胸部平掃CT：左側(cè)內(nèi)囊前支見圓形稍低密度影，邊界欠光整，長(zhǎng)徑約1.4 cm，右心房旁見一軟組織團(tuán)塊影，最大層面約5.3 cm×3.0 cm，邊界光整，實(shí)質(zhì)密度尚均勻，致右肺受壓，與右心房分界欠清，考慮占位性病變？ 胸部增強(qiáng)CT：前縱隔右心房旁見一軟組織團(tuán)塊影，最大層面約5.3 cm×3.0 cm，邊界光整，實(shí)質(zhì)密度尚均勻，增強(qiáng)不均勻強(qiáng)化，病灶致右肺受壓，與右心房分界欠清，考慮腫瘤占位性病變？術(shù)前顱腦MRI+DWI+SWI示雙側(cè)大腦半球皮髓質(zhì)交界區(qū)、左側(cè)基底節(jié)區(qū)T2、FLAIR高信號(hào)、DWI病灶彌散信號(hào)、ADC序列混雜信號(hào)(見圖1)，余實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查未見異常。綜上診斷：①自身免疫性腦炎(AMPAR2-R-Ab)；②MG合并胸腺腫瘤。治療上予以甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、甲強(qiáng)龍序貫療法1 g，每日1次，連用3天、0.5 g ，每日1次， 連用3天、注射人免疫球蛋白22.5 g ，每日1次，連續(xù)5天沖擊治療，輔以保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀等對(duì)癥治療；經(jīng)胸外科會(huì)診，患者縱膈占位有手術(shù)指征，轉(zhuǎn)入胸外科在全身麻醉下行胸腔鏡下行前縱膈腫瘤切除術(shù)，術(shù)后“前縱膈腫物”病理診斷符合AB型胸腺瘤(見圖2)。術(shù)后胸部平掃CT提示“胸腺占位”術(shù)后，縱隔未見確切腫塊影、結(jié)節(jié)影?；颊卟∏榉€(wěn)定出院，交待門診隨訪，但記憶力癥狀無明顯緩解，長(zhǎng)期繼續(xù)口服激素維持治療，逐漸減量停藥，囑定期門診篩查腫瘤。

圖1 術(shù)前顱腦MRI 雙側(cè)大腦半球皮髓質(zhì)交界區(qū)、左側(cè)基底節(jié)區(qū)T2、FLAIR高信號(hào)、DWI病灶彌散信號(hào)、ADC序列混雜信號(hào)

圖2 前縱膈腫物病理a.HE染色：可見梭形、短圓形上皮細(xì)胞和梭形纖維母細(xì)胞樣(×40)；b.CD99(+)：見少數(shù)未成熟T細(xì)胞(×40)； c.CK(+)：在細(xì)胞膜可見淺黃色或者棕黃顆粒(×40);d.Ki-67(+，約5%)：腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核表達(dá)陽(yáng)性(×40);e～f. CD3、CD5, 可見T淋巴細(xì)胞陽(yáng)性(×40)

2 討 論

自身免疫性腦炎 (autoimmune encephalitis, AE) 泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，而抗AMPAR腦炎屬于自身免疫性抗細(xì)胞表面抗原抗體腦炎一種亞型[1-3]，該亞型在2009年首次臨床上報(bào)道[4]；其患者的典型癥狀為急性進(jìn)行性邊緣葉性腦炎，在臨床上一般表現(xiàn)為急性或亞急性的記憶力減退、精神行為異常以及癲癇發(fā)作，多發(fā)于中年女性，通常發(fā)生在有嚴(yán)重免疫抑制的患者；抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR))腦炎[1]主要表現(xiàn)為彌漫性腦炎，相比之下，抗AMPAR邊緣性腦炎的發(fā)病率較低[5-6]。

AE指的是由于神經(jīng)元抗原成分的異常引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，目前許多學(xué)者[7]依據(jù)是否有特異性抗原抗體反應(yīng)對(duì)AE進(jìn)行分類，分為特異性和非特異性抗原抗體相關(guān)腦炎，前者在經(jīng)過免疫治療后病情可緩解；依據(jù)特異性抗原抗體相關(guān)腦炎特異抗原所在部位不同[2-3, 8-9]可分為細(xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)抗體腦炎(PNDS)、抗細(xì)胞表面抗原、突觸蛋白相關(guān)抗體腦炎和其他自身免疫介導(dǎo)的腦炎；細(xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)抗體腦炎者多為老年人，抗原與臨床癥狀不直接相關(guān)，病程呈單相且不可逆，對(duì)免疫治療反應(yīng)差，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，抗體可以誘發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷，并進(jìn)一步破壞其功能；對(duì)于抗細(xì)胞表面抗原和突觸蛋白相關(guān)抗體腦炎來說，此類腦炎的發(fā)病機(jī)制為特異抗體針對(duì)細(xì)胞表面抗原或突觸蛋白發(fā)生作用，主要通過體液免疫機(jī)制引起相對(duì)可逆的神經(jīng)元功能障礙。目前AE確切的神經(jīng)功能障礙的發(fā)病機(jī)制仍尚未明確，有待進(jìn)一步研究。自抗AMPAR腦炎概念第一次提出[4, 10]，把抗AMPAR腦炎歸為AE的一種亞型，其臨床典型表現(xiàn)為認(rèn)知障礙和癲癇等，病變部位主要為海馬和杏仁核等處，常見于中年女性[6, 10]，其中64%的患者常伴隨腫瘤的發(fā)生，如比較常見的肺癌、乳腺癌及胸腺瘤[11]，但是合并MG有胸腺瘤的非常罕見，目前僅有1例報(bào)道[12]，本例為第2例。

抗AMPAR腦炎的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明；有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[13]抗AMPAR抗體一般在細(xì)胞外谷氨酸受體1(GluR1)以及谷氨酸受體2(GluR2)亞單位抗原決定簇上產(chǎn)生反應(yīng)，使受體出現(xiàn)反應(yīng)和內(nèi)化，進(jìn)一步減少突觸AMPAR簇；它主要存在于大腦皮層的基底神經(jīng)節(jié)以及小腦內(nèi)部，參與學(xué)習(xí)能力、記憶水平；所以通過頭顱核磁共振，能夠觀察到單側(cè)或雙側(cè)顳葉的T2和FLAIR象出現(xiàn)高表達(dá)，另外還能夠觀察到小腦、大腦皮質(zhì)、基底節(jié)以及腦干部位的T2和FLAIR的信號(hào)出現(xiàn)異常；該患者的腦電圖有十分典型的表現(xiàn)，我們可以觀察到單側(cè)或雙側(cè)顳葉出現(xiàn)局灶性癇性活動(dòng)，還可以見到以彌漫性或多灶性為表現(xiàn)的慢波節(jié)律，以及尖波、慢波異常[12, 14]?？偟膩碚f，AE是一類免疫相關(guān)疾病，臨床上，我們可以通過它的主要癥狀、自身抗體的檢測(cè)以及影像學(xué)檢查等途徑對(duì)該疾病進(jìn)行診斷，同時(shí)可根據(jù)腦脊液、血液抗體的檢測(cè)對(duì)其進(jìn)行確診。本例病人的主要癥狀急進(jìn)性的近記憶力減退，血清和腦脊液抗AMPAR抗體陽(yáng)性，增強(qiáng)磁共振發(fā)現(xiàn)大腦半球皮髓質(zhì)交界區(qū)、左側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，另外還發(fā)現(xiàn)了胸腺腫瘤病灶，它是抗AMPAR腦炎的重要診斷指標(biāo)。

本例患者此次以認(rèn)知障礙1周就診，診斷AE即AMPAR2-R-Ab型、MG伴有胸腺瘤，長(zhǎng)期院外口服嗅吡斯的明。值得關(guān)注的是，當(dāng)前AE、MG伴胸腺瘤之間的發(fā)病機(jī)制是否具有重疊性或相似性還不清楚，還需要大量的樣本數(shù)據(jù)來證明。

MG是自身抗體介導(dǎo)、T細(xì)胞參與和補(bǔ)體依賴的神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，它主要以胸腺作為其靶器官[15]，其胸腺是平衡免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境、介導(dǎo)自身免疫耐受的重要免疫器官。MG經(jīng)常伴隨多種胸腺病變，如胸腺瘤、胸腺增生和萎縮等[16]。胸腺瘤占其中的15%，主要表現(xiàn)為前縱隔腫瘤。有文獻(xiàn)表明，伴胸腺瘤MG患者胸腺瘤組織能夠形成并向外周血中轉(zhuǎn)移成熟的CD4+和CD45RA+細(xì)胞，如果正常乙酰膽堿受體(AchR)抗體反應(yīng)性的成熟T細(xì)胞通過一系列的循環(huán)進(jìn)入胸腺瘤中，可能會(huì)被刺激導(dǎo)致自身免疫性疾病。胸腺瘤中的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至外周血或相應(yīng)的淋巴器官，是導(dǎo)致自身免疫性和自身抗體產(chǎn)生的重要基礎(chǔ)。Buckley等[17]表明，伴胸腺瘤MG病人的外周血T細(xì)胞中CD+4/CD+8的水平以及Treg細(xì)胞數(shù)目顯著降低，且其功能和免疫抑制水平也出現(xiàn)障礙；據(jù)文獻(xiàn)[18]表明，胸腺瘤合并自身免疫性疾病是由于細(xì)胞免疫以及體液免疫共同作用產(chǎn)生的。文獻(xiàn)報(bào)道指出[18]，大量由胸腺瘤產(chǎn)生的T細(xì)胞刺激CD4+T細(xì)胞，使其從細(xì)胞免疫轉(zhuǎn)換至體液免疫，CD4+ T細(xì)胞的主要作用為介導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液免疫，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；由此，我們推測(cè)伴有胸腺瘤的AE患者外周血中含有大量的自身抗體。

綜上所述，通過對(duì)胸腺免疫功能的了解，推斷出胸腺瘤病人有很大的概率患有自身免疫性疾病，如AE，可能主要與其細(xì)胞免疫和體液免疫聯(lián)合作用的結(jié)果有關(guān)，但是目前對(duì)于該病的具體發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，需要大量樣本量數(shù)據(jù)證明。因此，對(duì)患有AE伴有MG的胸腺瘤患者，其腫瘤較隱匿，臨床醫(yī)生應(yīng)重視胸部胸腺影像學(xué)檢查，以免造成漏診。通過本文論述希望能夠提高臨床醫(yī)生對(duì)AE合并MG疾病的重視及認(rèn)識(shí)。