賀玉琴，劉永銘，閆芳芳

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 老年心血管科，甘肅 蘭州 730000)

心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和(或)射血功能受損，心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要，以肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、體力活動(dòng)受限和體液潴留。其發(fā)病機(jī)制有：心室重塑、交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活等。

心力衰竭為各種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段[1]，隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率及病死率在全球范圍內(nèi)均呈升高趨勢(shì)，是當(dāng)今重要的心血管病之一，也是臨床醫(yī)生面臨的一大挑戰(zhàn)。目前的治療包括藥物及非藥物兩個(gè)方面，藥物治療有利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、地高辛等，非藥物治療包括CRT、ICD等[2]。LCZ696(沙庫(kù)巴曲纈沙坦)是首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，它是ARB類藥物纈沙坦(AT1)和腦啡肽酶抑制劑前體藥AHU377按物質(zhì)的量1∶1結(jié)合的復(fù)合制劑[3]，前者阻斷RAAS，后者抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素等內(nèi)源性血管活性肽的降解，兩條通路均能夠產(chǎn)生對(duì)抗神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活導(dǎo)致的血管收縮、水鈉潴留和適應(yīng)性重構(gòu)等病理生理學(xué)改變的作用，從而治療心力衰竭[4]。近年來(lái)，針對(duì)LCZ696治療心力衰竭的研究陸續(xù)發(fā)表[5]，PARADIGM-HF等[4]臨床試驗(yàn)表明LCZ696在降低心力衰竭患者死亡率和住院率方面優(yōu)于ACEI/ARB。本研究通過(guò)對(duì)已發(fā)表的LCZ696治療心力衰竭的RCTs試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，從而進(jìn)一步證明其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 通過(guò)檢索Cochrane library、PubmedWeb of science、CNKI、VIP、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等方式獲取2009-2019年發(fā)表的有關(guān)LCZ696治療心力衰竭的文獻(xiàn)643篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，最終有6篇文獻(xiàn)入選meta分析[4，6-10]。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象大于100例；③內(nèi)容涉及LCZ696(沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉/ARNI/ Entresto/諾新妥)治療心力衰竭；④至少報(bào)告兩項(xiàng)擬定的結(jié)局指標(biāo)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①觀察性研究；②動(dòng)物研究，③其他新型藥物干預(yù)的研究；④文獻(xiàn)應(yīng)用的結(jié)局指標(biāo)無(wú)法提取或計(jì)算獲得；⑤數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表。

1.4質(zhì)量控制 由2名研究人員分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)確定入選研究后進(jìn)行核對(duì)，當(dāng)對(duì)于某一研究有異議時(shí)，咨詢第3位研究人員意見(jiàn)，最終確定入選研究，文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。2名研究人員共同提取各個(gè)納入研究的資本資料(第一作者、發(fā)表年份、研究方法、研究對(duì)象、樣本量、平均年齡、療程)及結(jié)局指標(biāo)(心超指標(biāo)、死亡率、因心力衰竭再住院率、癥狀性低血壓、腎功能損傷率、高血鉀、血管性水腫發(fā)生率)。采用Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，質(zhì)量評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2。

1.5統(tǒng)計(jì)方法 所有結(jié)局指標(biāo)采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果確定效應(yīng)模型，I2≥50%提示異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型(RE)；I2≤50%提示異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)，選擇固定效應(yīng)模型(FE)。連續(xù)性變量指標(biāo)采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)合并，二分類變量指標(biāo)采用RR進(jìn)行合并，當(dāng)P<0.05時(shí)，認(rèn)為各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于異質(zhì)性指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，得出異質(zhì)性來(lái)源，使用敏感性分析(逐篇排除法)評(píng)估單個(gè)研究對(duì)整體結(jié)果的影響。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征 通過(guò)文獻(xiàn)篩選總共納入6篇RCTs研究，包括5篇英文文獻(xiàn)，1篇中文文獻(xiàn)，共有14 967例患者被納入，其中治療組7 476例，對(duì)照組7491例，文章基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：①LVEF(左心室射血分?jǐn)?shù))；②LAVI(左心房容積指數(shù))；③E/e'(舒張?jiān)缙诙獍曜畲蟪溆俣扰c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)最大速度比值)；④8月KCCQ(生活質(zhì)量量表)臨床評(píng)分；⑤死亡率；⑥因心力衰竭再住院率；⑦癥狀性低血壓；⑧腎功能損傷；⑨高血鉀；⑩血管性水腫

2.2連續(xù)型指標(biāo)

2.2.1LCZ696對(duì)于LVEF的影響 納入研究中3項(xiàng)報(bào)道了LVEF，試驗(yàn)組共442例，對(duì)照組共449例，檢測(cè)異質(zhì)性較高[I2=83%，P=0.003]，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組LVEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.03，95%CI(-2.09，2.16)，P=0.98]，表明LCZ696對(duì)于心力衰竭患者EF無(wú)明顯改善作用，見(jiàn)圖3。

2.2.2LCZ696對(duì)于LAVI的影響 納入研究中2項(xiàng)報(bào)道了LAVI，試驗(yàn)組共380例，對(duì)照組共385例，檢測(cè)異質(zhì)性低[I2=0%，P=0.78]，選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，LCZ696組的LAVI小于ACEI /ARB組[WMD=-2.18，95%CI(-3.63，-0.74)，P=0.003]，表明LCZ696治療后患者LAVI改善更明顯，見(jiàn)圖4。

2.2.3LCZ696對(duì)于E/e'的影響 納入研究中2項(xiàng)報(bào)道了E/e'，試驗(yàn)組共380例，對(duì)照組共385例，檢測(cè)異質(zhì)性低[I2=32%，P=0.23]，選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，LCZ696組的E/e'小于ACEI/ARB組[WMD=-1.01，95%CI(-1.89，-0.12)，P=0.03]，表明LCZ696治療后患者E/e'改善更明顯，見(jiàn)圖5。

圖4 LCZ696治療組與對(duì)照組LAVI的meta分析森林圖

圖5 LCZ696治療組與對(duì)照組E/e'的meta分析森林圖

2.2.4LCZ696對(duì)于8個(gè)月內(nèi)KCCQ臨床總分評(píng)分變化的影響 納入研究中2項(xiàng)報(bào)道了KCCQ，試驗(yàn)組共6 594例，對(duì)照組共6 601例，檢測(cè)異質(zhì)性高[I2=100%，P<0.01]，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組比較8個(gè)月內(nèi)KCCQ臨床總分評(píng)分變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.32，95%CI(0.69，1.95)，P<0.01]，表明與依那普利和纈沙坦比較，LCZ696對(duì)于心力衰竭患者生活質(zhì)量改善更明顯，見(jiàn)圖6。

圖6 LCZ696治療組與對(duì)照組8個(gè)月內(nèi)KCCQ臨床總分評(píng)分變化的meta分析森林圖

2.3二分類指標(biāo)

2.3.1LCZ696對(duì)于病死率的影響 納入研究中5項(xiàng)報(bào)道了病死率，試驗(yàn)組共1073/7245，對(duì)照組1206/7258，檢測(cè)異質(zhì)性低[I2=0%，P=0.56]，選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組比較總病死率減低[RR=0.89，95%CI(0.83，0.96)，P=0.003]，表明LCZ696治療后患者病死率下降更明顯，見(jiàn)圖7。

圖7 LCZ696治療組與對(duì)照組相比病死率的meta分析森林圖

2.3.2LCZ696對(duì)于因心力衰竭再住院率的影響 納入研究中4項(xiàng)報(bào)道了因心力衰竭再住院率，試驗(yàn)組共1279/7096，對(duì)照組1545/7106，檢測(cè)異質(zhì)性較低[I2=47%，P=0.13]，選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組比較因心力衰竭再住院率下降[RR=0.83，95%CI(0.78，0.88)，P<0.01]，表明LCZ696治療后患者再住院率下降更明顯，見(jiàn)圖8。

圖8 LCZ696治療組與對(duì)照組相比因心力衰竭再住院率的meta分析森林圖

2.3.3LCZ696對(duì)于癥狀性低血壓發(fā)生率的影響 納入研究中5項(xiàng)報(bào)道了癥狀性低血壓，試驗(yàn)組共1063/7245，對(duì)照組729/7258，檢測(cè)異質(zhì)性低[I2=0%，P=0.42]，選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，LCZ696組較ACEI /ARB組發(fā)生癥狀性低血壓的概率明顯增加[RR=1.46，95%CI(1.34，1.60)，P<0.01]，表明LCZ696治療增加了心力衰竭患者癥狀性低血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖9。

圖9 LCZ696治療組與對(duì)照組相比癥狀性低血壓發(fā)生率的meta分析森林圖

2.3.4LCZ696對(duì)于腎功能的影響 納入研究中4項(xiàng)報(bào)道了腎功能損傷發(fā)生率，試驗(yàn)組共190/7183，對(duì)照組244/7194，檢測(cè)異質(zhì)性較高[I2=53%，P=0.13]，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組比較對(duì)腎功能的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.75，95%CI(0.55，1.02)，P=0.06]，表明LCZ696治療心力衰竭并不增加腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖10。

2.3.5LCZ696對(duì)于血鉀的影響 納入研究中5項(xiàng)報(bào)道了腎功能損傷發(fā)生率，試驗(yàn)組共1065/7245，對(duì)照組1145/7258，檢測(cè)異質(zhì)性較低[I2=48%，P=0.12]，選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組比較對(duì)血鉀的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.93，95%CI(0.86，1.01)，P=0.07]，表明LCZ696治療心力衰竭并不增加高血鉀風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖11。

2.3.6LCZ696對(duì)于血管性水腫發(fā)生率的影響 納入研究中4項(xiàng)報(bào)道了血管性水腫發(fā)生率，試驗(yàn)組共34/7096，對(duì)照組20/7106，檢測(cè)異質(zhì)性較高[I2=68%，P=0.04]，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組比較對(duì)血管性水腫發(fā)生率的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.43，95%CI(0.41，4.98)，P=0.57]，表明LCZ696治療心力衰竭并不增加血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖12。

2.4亞組分析 對(duì)于腎功能損傷發(fā)生率、血管性水腫發(fā)生率進(jìn)行亞組分析及敏感性分析，結(jié)果表明，LVEF、對(duì)照組用藥方案不同及隨訪時(shí)間可能是異質(zhì)性來(lái)源，敏感性較高，分析的結(jié)果穩(wěn)健性較低，見(jiàn)圖13～15、表2。

圖13 腎功能損傷發(fā)生率亞組分析的meta分析森林圖(對(duì)照組用藥方案分組)

圖14 腎功能損傷發(fā)生率亞組分析的meta分析森林圖(LVEF分組)

圖15 血管性水腫發(fā)生率亞組分析的meta分析森林圖(隨訪時(shí)間分組)

表2 敏感性分析數(shù)據(jù)列表

3 討 論

心力衰竭已經(jīng)成為重要心血管疾病之一，發(fā)病率極高，目前臨床治療方案“金三角(ACEI/ARB+β-受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑)”已得到普遍應(yīng)用。LCZ696作為第一個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，其在心臟方面的作用受到臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。2017年《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南》[11-12]、 2018年《中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭指南》[2]推薦用LCZ696替代ACEI/ARB治療可耐受的射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭(HFrEF)患者，以進(jìn)一步減少心力衰竭的病死率，但對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)的作用指南尚未說(shuō)明。PARAGON-HF研究[6]表明LCZ696可以顯著改善HFpEF患者的預(yù)后，我們的meta分析較Wang等[13-17]的比較，納入了最新發(fā)表的高質(zhì)量研究進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，進(jìn)一步說(shuō)明LCZ696對(duì)于心力衰竭的療效及安全性，從而為臨床醫(yī)生用藥提供更多依據(jù)。

本meta分析共納入6篇RCTs研究，其中高質(zhì)量文獻(xiàn)5篇，1篇質(zhì)量相對(duì)較低，合并結(jié)果得出LCZ696與依那普利及纈沙坦比較，其左心房結(jié)構(gòu)功能改善更明顯，病死率及再住院率下降更為顯著，然而存在更高的低血壓發(fā)生率。對(duì)于存在異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析提示，我們的數(shù)據(jù)穩(wěn)健性低，這可能與納入文獻(xiàn)的樣本量、研究對(duì)象等相關(guān)[18]，我們納入了更多的射血分?jǐn)?shù)減低、依那普利作為對(duì)照組的研究，這本身可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。為此，進(jìn)一步對(duì)于腎功能損傷、血管性水腫結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析顯示，射血分?jǐn)?shù)、隨訪時(shí)間、對(duì)照組用藥的不同是影響異質(zhì)性的因素。由于目前對(duì)于LCZ696治療心力衰竭的大型臨床試驗(yàn)較少，且存在結(jié)局指標(biāo)的缺失，因此我們納入的研究相對(duì)較少，無(wú)法再進(jìn)一步分組分析。

我們的研究與真實(shí)世界的研究一致[19-20]，均證明LCZ696有顯著降低心力衰竭患者心血管死亡和再住院風(fēng)險(xiǎn)、改善臨床療效的作用，雖然癥狀性低血壓發(fā)生較ACEI和ARB類藥物多見(jiàn)，但因此停藥的報(bào)道并沒(méi)有增加。目前LCZ696對(duì)于HFrEF的療效已經(jīng)得到肯定，但對(duì)于HFpEF的治療價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，我們的研究雖然證實(shí)LCZ696對(duì)于HFpEF存在益處，但僅納入兩項(xiàng)RCTs，且這兩項(xiàng)RCTs對(duì)照組治療方案較其他組也有所不同，因此需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)支持這一結(jié)果。

限制及不足：①我們的研究納入總共6篇研究，納入數(shù)量相對(duì)較少，對(duì)于發(fā)表偏倚未進(jìn)行分析，且僅納入了已經(jīng)發(fā)表的研究，對(duì)于正在進(jìn)行或未發(fā)表的研究未納入，不排除發(fā)表偏倚導(dǎo)致陽(yáng)性結(jié)果增加。②我們納入的研究對(duì)象大多為成人慢性心力衰竭，其中急性心力衰竭研究?jī)H納入1篇，對(duì)于兒童心力衰竭的研究 目前已發(fā)表的有1篇未被納入[21]，我們的結(jié)果并不能說(shuō)明LCZ696對(duì)于兒童心力衰竭的療效及安全性，未來(lái)對(duì)于兒童心力衰竭及急性心力衰竭療效需要更多大型試驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究。

綜上所述，LCZ696可以改善心力衰竭患者的病死率和再住院率，但是對(duì)于兒童心力衰竭和急性心力衰竭的療效及安全性需要更多RCTs研究支持。