王月平， 袁開芬， 王應(yīng)瓊， 孫龍， 趙國厚， 尹飛飛

(1.海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 感染性疾病科， 海南 ?？?570102； 2.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科， 云南 昆明 650101； 3.海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科， 海南 ?？?570100； 4.海南醫(yī)學院 香港大學熱帶傳染病聯(lián)合實驗室， 海南 ?？?570100)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為病理特點的呼吸道疾病，以咳嗽、胸悶、呼吸困難、哮喘、嗜睡及意識障礙等為主要的臨床表現(xiàn)[1]。COPD具有較高的致殘率及死亡率，目前位居全球死亡原因的第4位[2]。肺部感染是COPD常見并發(fā)癥之一，可使患者病情遷徙難愈，可引發(fā)呼吸衰竭及心力衰竭，嚴重時發(fā)生死亡[3]。目前臨床治療COPD合并肺部感染多以平喘、祛痰、吸氧、抗感染為主，雖可一定程度緩解臨床癥狀體征，但其住院死亡率仍可達15%[4]，因此早期有效評估COPD合并肺部感染患者的預(yù)后、進而給予早期干預(yù)，對降低患者死亡率尤為重要。血清淀粉樣物質(zhì)A(serum amyloid A，SAA)是一種急性時相蛋白，由肝細胞產(chǎn)生并釋放，能夠反映患者機體的炎癥程度[5]；腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是一種由32個氨基酸殘基組成的多肽，由心室肌細胞合成并分泌，具有調(diào)節(jié)肺動脈壓、擴張肺血管、排鈉利尿的作用[6〗；中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)是一種新興的炎性標記物，能夠反映中性粒細胞和淋巴細胞水平，可用于評估患者炎癥反應(yīng)的程度[7]。既往雖有血清NLR、BNP、SAA與COPD合并肺部感染發(fā)生及病情關(guān)系的研究報道[8-10]，但其與COPD合并肺部感染患者預(yù)后的相關(guān)性尚不清楚。本研究就血清NLR、BNP、SAA水平對COPD合并肺部感染患者預(yù)后的評估價值進行探討，以期能為臨床醫(yī)生早期評估COPD合并肺部感染預(yù)后提供參考，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，隨機選擇2017年10月-2019年10月收治的99例COPD合并肺部感染患者作為合并感染組，103例COPD患者為COPD組，選取同期的50例體檢健康者作為對照組。合并感染組男70例、女29例；年齡18～80歲、平均(65.32 ±5.38)歲。COPD組男71例、女32例，年齡20～78歲、平均(65.49 ±5.91)歲。對照組男35例、女15例，年齡19～79歲、平均(64.95±5.22)歲。3組受試者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)COPD參考《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(實踐版·2018)》[1]確診，(2)心、肝、腎功能正常，(3)入院前半個月未應(yīng)用免疫抑制劑。排除標準：(1)合并凝血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、喘息性支氣管肺炎、間質(zhì)性肺炎、活動期肺結(jié)核、支氣管哮喘、精神性疾病、自身免疫性疾病、先天性心臟病、甲狀腺疾病，(2)病歷資料不完整，(3)住院期間由于其他原因死亡者，(4)哺乳期或妊娠期女性。所有研究對象或家屬對本研究知情同意。

1.2 方法

采集受試者清晨空腹靜脈血脈血5 mL，靜置30 min，采用3-18型德國sigma高速離心機3 000 r/min離心15 min分離血清，采用膠乳免疫比濁法檢測血清SAA水平(儀器為貝克曼AU5800全自動生化分析儀，試劑為上海晶抗生物工程有限公司的SAA檢測試劑盒)，采用化學發(fā)光法檢測血清BNP水平(儀器為雅培I2000化學發(fā)光免疫分析儀，試劑為上海一研生物科技有限公司的BNP檢測試劑盒)，采用希森美康XN9000全自動血細胞分析儀檢測淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)，計算NLR。

1.3 觀察指標

比較3組受試者入院時或體檢時的血清NLR、BNP及SAA水平；將COPD合并肺部感染患者根據(jù)住院期間預(yù)后再分為死亡組(n=12)與存活組(n=87)，比較2組入院時血清NLR、BNP及SAA水平，采用Spearman法分析血清NLR、BNP、SAA水平與COPD合并肺部感染患者住院期間死亡的相關(guān)性，采用受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic curve，ROC)線下面積(AUC)評估血清NLR、BNP、SAA水平對COPD合并肺部感染患者住院期間死亡的預(yù)測價值。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 血清NLR、BNP及SAA水平

結(jié)果顯示，合并感染組血清NLR、BNP、SAA水平顯著高于COPD組和對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；COPD組血清NLR、BNP及SAA水平顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組受試者血清NLR、BNP及SAA水平Tab.1 Comparison of serum NLR, BNP and SAA levels among the three

注：(1)與合并感染組比較，P<0.05；(2)與COPD組比較，P<0.05。

2.2 COPD合并肺部感染的死亡組與存活組患者血清NLR、BNP及SAA水平

結(jié)果顯示，死亡組患者血清NLR、BNP及SAA水平顯著高于存活組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 COPD合并肺部感染死亡或存活組患者血清NLR、BNP及SAA水平Tab.2 Comparison of serum NLR, BNP and SAA levels between the death or survival COPD patients with pulmonary

2.3 Spearman相關(guān)分析

血清NLR、BNP、SAA水平與COPD合并肺部感染患者住院期間死亡的相關(guān)性結(jié)果顯示，血清NLR、BNP、SAA水平與COPD合并肺部感染患者住院期間死亡呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。見表3。

表3 血清NLR、BNP、SAA水平與COPD合并肺部感染患者住院期間死亡的相關(guān)性Tab.3 Correlation between serum NLR,BNP and SAA levels with death of COPD patients with pulmonary infection

2.4 血清NLR、BNP、SAA對COPD合并肺部感染患者住院期間死亡的預(yù)測價值

ROC曲線結(jié)果顯示，血清SAA對COPD合并肺部感染患者住院期間死亡的預(yù)測價值明顯優(yōu)于血清BNP(P<0.05)，血清NLR對COPD合并肺部感染患者住院期間死亡的預(yù)測價值明顯優(yōu)于血清SAA(P<0.05)，血清NLR、BNP、SAA聯(lián)合檢測對COPD合并肺部感染患者住院期間死亡的預(yù)測價值明顯優(yōu)于各指標單獨檢測(P<0.05)。見表4、圖1。

表4 血清NLR、BNP、SAA對COPD合并肺部感染患者住院期間死亡的預(yù)測價值Tab.4 Prediction of in-hospital mortality of the COPD patients with pulmonary infection based on serum NLR,BNP and SAA levels

圖1 血清NLR、BNP、SAA預(yù)測COPD合并肺部感染患者住院期間死亡的ROC曲線Fig.1 ROC curve of the in-hospital mortality prediction of the COPD patients with pulmonary infection based on serum NLR,BNP and SAA levels

3 討論

COPD是老年呼吸系統(tǒng)系疾病中的常見病、多發(fā)病，其發(fā)病與粉塵吸入、化學物質(zhì)吸入、吸煙、呼吸道感染、肺發(fā)育不良、氣道反應(yīng)性增高及遺傳等因素有關(guān)[11]。COPD可影響機體循環(huán)系統(tǒng)功能，造成呼吸功能損害，引起各種并發(fā)癥，危及患者生命[12]。肺部感染是COPD常見并發(fā)癥之一，可進一步加重COPD病情，影響患者預(yù)后，加重患者醫(yī)療負擔，影響患者生活質(zhì)量[13]。COPD合并肺部感染的臨床轉(zhuǎn)歸錯綜復(fù)雜，住院死亡率較高，因此盡早評估COPD合并肺部感染預(yù)后并及時給予早期干預(yù)措施仍是臨床研究的重點。

SAA是一種由肝細胞產(chǎn)生并釋放至血液循環(huán)的急性時相蛋白，其合成受白細胞介素1(interleukin 1，IL-1)、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)等調(diào)控，其作用與血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)類似，能夠反映炎癥程度，參與機體各種生理病理過程[14-15]。有研究認為SAA在COPD患者中濃度顯著升高，是評估COPD發(fā)生及病情危重程度的生物標記物之一[16]。本研究結(jié)果顯示合并感染組血清SAA水平顯著高于COPD組和對照組，COPD組血清SAA水平顯著高于對照組，提示SAA在COPD合并肺部感染患者中水平呈現(xiàn)上升趨勢。有研究顯示COPD合并肺部感染患者外周血中SAA水平明顯高于COPD患者[17]，與本研究結(jié)果一致。 BNP是一種由心室肌細胞合成并分泌的32個氨基酸殘基組成的多肽，不僅具有調(diào)節(jié)血壓、舒張血管、促進排鈉、利尿、對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotension-aldosterone system，RAAS)的作用，還具有調(diào)節(jié)肺血管重構(gòu)(pulmonary vascular remodeling，PVR)、擴張肺血管、降低肺動脈壓(pulmonary artery pressure，PAP)的作用[18-19]。本研究結(jié)果顯示，合并感染組血清BNP水平顯著高于COPD組和對照組，COPD組血清BNP水平顯著高于對照組，這與mohammad等[20]的研究結(jié)果一致，提示BNP在COPD合并肺部感染患者中呈高表達。NLR是一種新興的炎性標記物，為中性粒細胞/淋巴細胞比值，可反映中性粒細胞和淋巴細胞水平，評估炎癥反應(yīng)程度，與炎癥性疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[21-22]。近年來NLR在感染性疾病、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、腫瘤疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用已有報道[23]。有研究顯示COPD合并肺部感染患者血液中炎癥細胞水平會迅速上升，導(dǎo)致NLR升高[24]，這在本研究中也得到了證實，提示NLR可預(yù)測COPD合并肺部感染的發(fā)生。分析3項指標升高的原因，當COPD患者合并肺部感染時，導(dǎo)致肺部組織結(jié)構(gòu)異常，通氣功能障礙，引起肺部血液受阻，增加肺動脈阻力，導(dǎo)致外周血中BNP升高，同時機體炎癥反應(yīng)加重，導(dǎo)致外周血中NLR、SAA升高。本研究結(jié)果顯示，死亡組COPD合并肺部感染患者血清NLR、BNP、SAA水平顯著高于存活組，提示血清NLR、BNP、SAA水平與COPD合并肺部感染患者住院期間預(yù)后有關(guān)，本研究后續(xù)的Spearman相關(guān)分析也證實了這一結(jié)論。同時，本研究的ROC曲線還顯示外周血NLR、BNP、SAA聯(lián)合檢測對COPD合并肺部感染患者預(yù)后具有一定評估價值，血清NLR、BNP、SAA對COPD合并肺部感染患者住院期間死亡的最佳預(yù)測值分別為5.675、411.57 ng/L及178.19 mg/L，即COPD合并肺部感染患者入院時血清NLR>5.675、血清BNP水平>411.57 ng/L、血清SAA水平>178.19 mg/L時，則可提示住院期間死亡風險較大。

綜上所述，外周血NLR、BNP、SAA聯(lián)合檢測對COPD合并肺部感染患者預(yù)后具有一定評估價值，這對指導(dǎo)COPD合并肺部感染患者的臨床管理具有重要意義。但本研究樣本量較小，研究時間較短，有待加大樣本、長期隨訪進一步研究。