倪芝琳，金 軍，申 文，袁 燕*

0 引言

頸源性頭痛(Cervicogenic headache，CEH)是由頸椎的骨質(zhì)、椎間盤或周圍軟組織的病變所引起的綜合征，臨床表現(xiàn)以慢性、單側(cè)頭痛為主[1]。Sjaastad等[2]在1983年首次提出頸源性頭痛的概念，用以區(qū)分偏頭痛和叢集性頭痛。頸源性頭痛好發(fā)于30～50歲中年人群，男女比例為1∶4[3]。目前，國(guó)內(nèi)患病率尚無確切數(shù)據(jù)，但由于電子產(chǎn)品的廣泛使用和長(zhǎng)期的頸部姿勢(shì)不良，導(dǎo)致其患病率逐年增高，并且趨于年輕化。A型肉毒毒素除應(yīng)用于醫(yī)療美容外，其肌內(nèi)注射治療現(xiàn)已用于治療多種慢性疼痛，并且臨床療效確切[4-5]。本文通過闡述A型肉毒毒素治療頸源性頭痛的機(jī)制和用法，旨在為其在頸源性頭痛治療中的應(yīng)用提供進(jìn)一步的臨床指導(dǎo)。

1 A型肉毒毒素的概述

肉毒毒素(Botulinum toxin,BTX)是厭氧性肉毒梭菌產(chǎn)生的一種嗜神經(jīng)細(xì)胞外毒素，約有40個(gè)亞型，其中8種血清型是基于抗原特異性，可分為A、B、C1、C2、D、E、F、G 8個(gè)抗原型[6]。其中A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A，BTX-A)毒力最強(qiáng)、療效持久且穩(wěn)定，制備簡(jiǎn)單，因此,在臨床上應(yīng)用最廣[7]。A型肉毒毒素是由輕鏈(活動(dòng)狀態(tài))和重鏈(非活動(dòng)狀態(tài))組成的雙鏈蛋白，分子量為150 000。在生理情況下，神經(jīng)沖動(dòng)傳入，鈣離子內(nèi)流促進(jìn)突觸囊泡與突觸前膜融合，囊泡中乙酰膽堿釋放后經(jīng)過神經(jīng)肌肉接頭間隙與突觸后膜的受體結(jié)合發(fā)生去極化，以電緊張擴(kuò)步導(dǎo)致動(dòng)作電位的發(fā)生，引起肌肉收縮[8]。其中有3種蛋白質(zhì)參與乙酰膽堿胞吐過程：突觸相關(guān)蛋白(SNAP-25)、突觸融合蛋白和突觸前膜中的囊泡蛋白[9]。具有鋅肽鏈內(nèi)切酶活性的輕鏈可切割SNAP-25，干擾了sNARE介導(dǎo)的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，同時(shí),通過與胞吐作用的外源性蛋白結(jié)合,破壞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的肽鍵，導(dǎo)致肌肉松弛性麻痹。重鏈作為輕鏈轉(zhuǎn)移過程中的分子伴侶，通過與神經(jīng)節(jié)苷脂受體和細(xì)胞膜上的特異性蛋白質(zhì)相結(jié)合，維持輕鏈的穩(wěn)定[10]。二者相互結(jié)合保證了肌松作用持續(xù)數(shù)天至數(shù)月不等[11-12]。

2 A型肉毒毒素治療CEH的機(jī)制和臨床應(yīng)用

頸源性頭痛患者主要癥狀為枕后部疼痛、頸部肌肉僵硬和活動(dòng)受限。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，肌肉的病變是其中的重要一環(huán)，由于疼痛引起肌肉痙攣，產(chǎn)生頸部緊繃感[13]，患者活動(dòng)受限。通常情況下，活動(dòng)誘發(fā)疼痛加重，疼痛導(dǎo)致恐懼，患者因恐懼而減少頸部活動(dòng)，久之，容易造成肌力下降和肌肉萎縮，繼而又加重頸部脊柱結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)，導(dǎo)致椎體小關(guān)節(jié)及其周圍軟組織和椎間盤進(jìn)一步損傷，從而加劇疼痛，進(jìn)一步導(dǎo)致頸部活動(dòng)受限，形成“疼痛-活動(dòng)受限-疼痛”的惡性循環(huán)。A型肉毒毒素通過減少神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿釋放，松弛痙攣的肌肉，打破惡性循環(huán)，改善頸部活動(dòng)受限。此外，近年來，隨著研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)，除肌松作用外，A型肉毒毒素還具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，且鎮(zhèn)痛劑量往往小于肌松劑量[14]。目前，關(guān)于其鎮(zhèn)痛機(jī)制尚無定論，但較為一致的觀點(diǎn)是A型肉毒毒素通過抑制外周感覺神經(jīng)末梢炎性因子的釋放，間接抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺的敏化[15]，來發(fā)揮其鎮(zhèn)痛效應(yīng)。后續(xù)研究表明，A型肉毒毒素還可以抑制辣椒素受體1(Transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)[16]，減少外周神經(jīng)元中谷氨酸、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[17]，阻止疼痛信號(hào)向中樞的傳遞。此外，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素外周注射后，通過逆向軸突運(yùn)輸，進(jìn)入中樞神經(jīng)元中發(fā)揮作用[18]。Drinovac等[19-20]發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素能抑制脊髓后角感覺神經(jīng)元的自發(fā)電活動(dòng)，還能增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABA-A受體和內(nèi)源性阿片類受體的活性，從而起到減弱中樞敏化的作用。王開樂等[21]通過大鼠模型的研究結(jié)果顯示，A型肉毒毒素能降低軟組織中炎性因子的表達(dá)水平；Namazi等[22]發(fā)現(xiàn)，其能抑制Rho GTP酶誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和成纖維細(xì)胞增生。

綜上，A型肉毒毒素通過解痙、鎮(zhèn)痛與抗炎等機(jī)制，打破病變進(jìn)程中的惡性循環(huán)，從而減輕患者疼痛和改善頸部功能受限，同時(shí)阻止病情的進(jìn)展，因而起到良好的治療作用。目前，A型肉毒毒素已用于糖尿病周圍神經(jīng)病變[23]、帶狀皰疹后神經(jīng)痛[24]等神經(jīng)病理性疼痛、慢性偏頭痛[25]、三叉神經(jīng)痛[26]、殘肢痛[27]、肌筋膜疼痛綜合征[28]等。

3 A型肉毒毒素治療CEH的方法

目前，市場(chǎng)上的A型肉毒毒素有Botox(Allergan公司，美國(guó))、Dysport(Ipsen公司，英國(guó))、衡力(中國(guó)生物制品研究所有限責(zé)任公司，中國(guó))、Xeomin(Merz公司，德國(guó))等品牌[29]，國(guó)內(nèi)臨床上常用的為Botox和衡力[30]。

臨床上A型肉毒毒素的使用方式主要是局部注射，其注射靶點(diǎn)主要有肌肉和腺體[31]。醫(yī)療美容時(shí)常注射于皮內(nèi)或皮下，而治療頸源性頭痛以肌內(nèi)注射為主[32]。部分文獻(xiàn)報(bào)道，在注射前，臨床醫(yī)生先通過觸診的方式尋找激痛點(diǎn)(Trigger point)，激痛點(diǎn)是骨骼肌中因過度應(yīng)激而產(chǎn)生的小結(jié)節(jié)[32-34]。在按壓激痛點(diǎn)時(shí)，會(huì)誘發(fā)出原有疼痛[35]。研究發(fā)現(xiàn)，相同劑量的肉毒毒素注射到肌肉靶點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)終板集中區(qū)域時(shí)效力最強(qiáng)，而激痛點(diǎn)大多位于運(yùn)動(dòng)終板集中區(qū)域[32]。但是少數(shù)文獻(xiàn)只是將肉毒毒素注射至肌內(nèi)，并未明確指出注射部位是否為激痛點(diǎn)[36-37]。在頸源性頭痛的治療中，常常處理斜方肌、頭夾肌，同時(shí)選擇性地處理一些相關(guān)的肌肉，如頭半棘肌、顳肌、額肌、胸鎖乳突肌、肩胛提肌、枕肌和頭直肌等[32-34,36-37]。明確注射部位后予以標(biāo)記，充分暴露治療部位，常規(guī)消毒鋪巾，用生理鹽水將A型肉毒毒素稀釋至50～100 U/ml，選用30號(hào)無菌注射針頭進(jìn)行注射，注射時(shí)避開血管和神經(jīng)，同時(shí)詢問患者是否有異感出現(xiàn)，回抽無血，每個(gè)點(diǎn)注射10～20 U，共5～6個(gè)點(diǎn)，治療結(jié)束后，再次碘伏消毒，覆蓋無菌紗布，觀察30 min無不適主訴，方可返回病房，囑患者術(shù)后3 d保持針眼干燥清潔，避免發(fā)生感染。

4 A型肉毒毒素治療CEH的療效和不良反應(yīng)

Linda等[37]選取28例病史超過1年且藥物治療無效的頸源性頭痛患者，結(jié)果顯示，A型肉毒毒素治療組與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這可能與樣本量小，同時(shí)沒有個(gè)體化選擇注射部位有關(guān)。并且該試驗(yàn)為交互式設(shè)計(jì)，最初接受肉毒毒素治療的患者在治療8周后給予安慰劑治療，表明肉毒毒素的持續(xù)時(shí)間也會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響。Schnider等[34]將33例頸源性頭痛的患者隨機(jī)分為2組，接受A型肉毒毒素注射治療的為治療組，共有17例患者，接受生理鹽水注射治療的為對(duì)照組，共有16例患者，除注射治療外，兩組患者均接受物理治療。治療結(jié)束后短中期隨訪表明，在疼痛緩解方面，治療組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這可能與以下原因有關(guān)：①試驗(yàn)人數(shù)較少；②多數(shù)患者物理治療效果佳，因而干擾了肉毒毒素的治療作用；③在隨后的開放式研究中發(fā)現(xiàn)，患者在接受第2次A型肉毒毒素治療后疼痛緩解更明顯，提示重復(fù)注射較單次注射可能療效更佳。

目前，在A型肉毒毒素治療頸源性頭痛的報(bào)道中，除少數(shù)患者出現(xiàn)暈眩、針眼痛、頸部僵硬或肌肉無力以及注射部位腫脹外，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。由此可見，A型肉毒毒素治療頸源性頭痛安全性較高，但是需避免過量使用導(dǎo)致的全身肌肉松弛和呼吸抑制。同時(shí)，需要把握注射周期，防止發(fā)生過敏反應(yīng)，一般間隔時(shí)間不短于3個(gè)月[38]。

5 總結(jié)

目前，關(guān)于頸源性頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，頸椎退行性變、頸部肌肉痙攣或無菌性炎癥刺激C1～C3神經(jīng)根或其分支，導(dǎo)致該病的發(fā)生[39-41]。本病通常始發(fā)于病側(cè)枕部，接著向額、顳、頂以及耳后部放射，疼痛以搏動(dòng)樣跳痛或脹痛為主，持續(xù)時(shí)間不定，發(fā)作時(shí)伴有頸部僵硬感與頸椎活動(dòng)受限。大多數(shù)患者為單側(cè)疼痛，少數(shù)是兩側(cè)交替加重，除疼痛外，一般還伴有患側(cè)頸肩上肢等非疼痛表現(xiàn)[42]。此外，當(dāng)交感神經(jīng)末梢或椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)受到刺激時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)頭暈、耳鳴、視物模糊、惡心嘔吐、心律失常、咽部異物感等癥狀。嚴(yán)重者可表現(xiàn)為注意力不集中、情緒改變、認(rèn)知能力下降和精神不振等。國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)(HIS)關(guān)于頸源性頭痛的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICHD-3)包括[43]：A.任何滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)C的頭痛。B.臨床、實(shí)驗(yàn)室和/或影像學(xué)證據(jù)表明頸椎或頸部軟組織疾病或損傷引發(fā)頭痛。C.以下因果關(guān)系至少滿足2項(xiàng)：①頭痛的發(fā)生與頸部疾病或損傷有關(guān)；②導(dǎo)致頭痛的頸部疾病或損害改善后頭痛可明顯緩解；③頸椎活動(dòng)度減少，刺激性動(dòng)作使頭痛明顯加重；④診斷性神經(jīng)阻滯有效。D.排除其他類型的頭痛。對(duì)于頸源性頭痛的治療，目前臨床上有保守治療和手術(shù)治療兩種，保守治療包括藥物治療、物理治療和手法治療，且通常與神經(jīng)阻滯、射頻熱凝和脈沖射頻治療相聯(lián)合；手術(shù)治療包括C2神經(jīng)節(jié)切除術(shù)、腹側(cè)減壓術(shù)、背側(cè)減壓椎板切除術(shù)以及椎板成形術(shù)等。以上治療方式短期療效尚可，但長(zhǎng)期療效欠佳，且復(fù)發(fā)率較高，目前尚無法將其治愈。而多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，A型肉毒毒素治療頸源性頭痛療效確切，但試驗(yàn)往往樣本量較小，隨訪周期較短。而且注射部位固定，未對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化尋找激痛點(diǎn)，同時(shí)也缺少激痛點(diǎn)與非激痛點(diǎn)注射療效差異的研究，以及治療效果與注射劑量、注射次數(shù)以及間隔周期的相關(guān)研究。未來還需要更多大樣本、長(zhǎng)周期以及個(gè)性化的臨床研究予以規(guī)范，同時(shí)也需要更多相關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探索A型肉毒毒素的治療機(jī)制。綜上，A型肉毒毒素治療頸源性頭痛安全有效，操作簡(jiǎn)便，可在臨床上推廣應(yīng)用。