法艷梅，李力任，孫文俊，張蓮卿，鄭文燦

0 引言

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。根據(jù)國外流行病學資料，每年DILI的總體發(fā)病率為0.01%～0.15%。雖然DILI的發(fā)生率較低，但由DILI引發(fā)最終需接受肝移植或?qū)е滤劳龅娜藬?shù)約占10%[2]。目前上市的藥物中有1 100多種具有潛在肝毒性，但黃體酮引起的肝損傷報道較少。本文報道1例患者體外受精-胚胎移植(IVF-ET)術(shù)后使用黃體酮注射液出現(xiàn)肝功能異常，臨床藥師藥學會診，綜合患者的用藥信息、采用RUCAM量表分析后考慮為黃體酮注射液所致藥物性肝損傷，并對患者黃體支持方案進行調(diào)整，最終保障患者治療順利進行。同時，探討臨床藥師在藥物性肝損傷患者藥學服務中的作用，供廣大臨床藥師參考借鑒。

1 病例簡介

患者,女，25歲，身高158 cm，體重60 kg，BMI 24.03 kg/m2，因不孕于2016年10月行第1次IVF-ET術(shù)，孕1月余胚胎停育。于2017年2月20日行第2次IVF-ET術(shù)，末次月經(jīng)：2017年2月4日。術(shù)前肝功能無異常：ALT 13 U/L，AST 20 U/L，ALP 62 U/L，GGT 21 U/L，腹部超聲無異常，術(shù)后予黃體酮注射液40 mg im qd支持治療。2017年3月14日患者感下腹部輕微脹痛，伴少量暗紅色分泌物，3月15日陰道出血增多，色鮮紅，無明顯腹痛，輕度乏力、食欲減退，急診入院。入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏85次/min，呼吸18次/min，血壓115/76 mmHg，婦檢示：陰道暢，內(nèi)見少量暗紅色血塊，宮頸光滑，無活動性出血。血β-HCG 17 536 mIU/ml，雌二醇654.8 pg/ml，孕酮6.74 ng/ml；肝功能：ALT 185 U/L，AST 117 U/L，ALP 65 U/L，GGT 19 U/L，STB 6.8 μmol/L。婦科B超示：①子宮增大，宮腔內(nèi)無回聲區(qū)；②宮頸管內(nèi)弱回聲區(qū)。腹部B超示：肝、膽、胰、脾、雙腎未見明顯異常聲像。入院診斷：①先兆流產(chǎn)；②IVF-ET術(shù)后。給予黃體酮注射液60 mg im qd、葉酸片0.4 mg po qd及臥床休息治療后,患者陰道流血逐日減少，第3日后陰道無流血，第5日復查肝功能示：ALT 337 U/L，AST 234 U/L，ALP 78 U/L，GGT 24 U/L；第6日甲肝、乙肝、丙肝、戊肝及自身免疫性肝病檢查結(jié)果回報均為陰性?；颊邿o抽煙、飲酒史，無毒性物質(zhì)接觸史。自2016年6月備孕以來，每日口服葉酸片0.4 mg。為查找患者肝功能異常的原因及調(diào)整下一步治療方案，請臨床藥師會診，結(jié)合患者用藥史及病史，臨床藥師考慮黃體酮注射液引起的藥物性肝損傷可能性大，建議停用黃體酮注射液，予黃體酮陰道緩釋凝膠90 mg qd并保肝治療。建議被醫(yī)師采納。3月31日復查肝功能：ALT 67 U/L，AST 36 U/L，ALP 68 U/L，GGT 23 U/L，患者出院。

2 分析討論

2.1 黃體酮注射液致肝損傷關(guān)聯(lián)性評價 患者為IVF-ET術(shù)后妊娠，因腹痛伴陰道流血入院，入院時檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。在IVF-ET前曾行腹部B超，提示肝膽無明顯異常，肝功能正常。術(shù)后22 d肝功顯示轉(zhuǎn)氨酶高，入院后轉(zhuǎn)氨酶進一步升高。分析該患者肝功能異常的原因，從病理性考慮：患者無飲酒史，無毒性物質(zhì)接觸史，無感染病史。入院后甲肝、乙肝、丙肝、戊肝及自身免疫性肝病檢查結(jié)果均為陰性，腹部B超提示肝膽無明顯異常，可除外常見的病理性肝損害。從妊娠期生理角度考慮：雖然妊娠期因為孕婦肝臟負荷增加、基礎代謝和能量消耗增多、甾體激素水平增高會引起ALT、AST升高，但據(jù)相關(guān)文獻報道，妊娠期肝酶升高程度不超過正常值的3倍，且ALT在早孕時期升高不明顯[3-5]。

基于以上分析，患者肝酶升高可排除常見生理、病理導致的肝損傷。從藥物角度考慮，急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性，多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。血清ALT、ALP、GGT 和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標。血清ALT的上升較AST對診斷DILI意義可能更大[1]。該患者臨床表現(xiàn)上有乏力及食欲減退，實驗室指標：血清ALT的升高為正常值的4.6倍，AST的升高為正常值的2.9倍，ALT的升高更為明顯，符合DILI的臨床特征。患者自IVF-ET術(shù)后至入院，發(fā)現(xiàn)肝酶升高期間使用的藥物包括黃體酮注射液和葉酸片。從時間合理性分析，藥物性肝損害一般出現(xiàn)在開始用藥的5～90 d，該患者發(fā)現(xiàn)肝功能異常時葉酸片的服用時間已經(jīng)超過9個月，且在用藥8個月暨第2次IVF-ET術(shù)前檢查肝功能無異常，故認為患者肝功能異常與服用葉酸片無明顯時間相關(guān)性。而患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高時黃體酮注射液使用了22 d，故患者肝損傷與使用黃體酮注射液時間關(guān)系合理。

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[1]推薦，采用RUCAM量表對黃體酮注射液與患者肝損傷的因果關(guān)系進行綜合評估，RUCAM量表評分為6分：患者肝酶升高從用藥開始5～90 d內(nèi)出現(xiàn)，計分2分；有危險因素-妊娠，計分1分；黃體酮注射液藥品說明書中的不良反應項中注明會出現(xiàn)肝功能異常，文獻有肝損害的報道[6]，計分2分；入院后增加黃體酮注射液的劑量，使用5 d后ALT 223 U/L，AST 198 U/L，較入院時明顯升高，且高于正常值的2倍，計分1分。RUCAM量表根據(jù)評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級，極可能:>8分；很可能：6～8分；可能:3～5分；不太可能:1～2分；可排除:≤0分。

基于以上分析、評估，臨床藥師考慮患者肝功能異常很可能為黃體酮注射液所致，建議停用黃體酮注射液，換用其他治療方案。

2.2 黃體酮導致肝損害的機制分析 黃體酮導致肝損害的機制可能如下：妊娠本身可加重肝臟負擔，與妊娠相關(guān)的激素給肝臟帶來更多的代謝負擔，而患者應用的注射用黃體酮的主要成分黃體酮在肝內(nèi)代謝，代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合后隨尿排出體外[7]；輔料中的苯甲醇在體內(nèi)代謝生成苯甲醛和苯甲酸,苯甲酸在肝臟中與甘氨酸結(jié)合形成馬尿酸,經(jīng)尿排出，進一步加劇肝臟的代謝負擔。其次，黃體酮為孕激素，會導致肝細胞膜脂質(zhì)成分發(fā)生異常，改變膜流動性及載體的數(shù)量和活性，降低Na+-K+-ATP酶活性[8]，使肝細胞受損。

2.3 藥學建議 雖然及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施[1]，但是患者為第2次IVF-ET術(shù)后受孕，且實施的是自然周期凍胚移植，有應用黃體支持治療的指征，孕酮為6.74 ng/ml并先兆流產(chǎn)，有繼續(xù)黃體支持的需要。

除了肌肉注射，另一種黃體支持方式為陰道給藥，多個研究已經(jīng)證實兩種給藥方式的臨床妊娠結(jié)局并無顯著差異[9-12]。黃體酮經(jīng)注射給藥后吸收迅速，血藥濃度高，在肝臟代謝，代謝物孕二醇和孕烯醇酮在肝臟中轉(zhuǎn)化為葡萄糖苷酸和硫酸鹽代謝物后經(jīng)腎臟消除。黃體酮經(jīng)陰道給藥后因為“子宮的首過效應”使其在子宮內(nèi)膜組織中的濃度明顯高于肌內(nèi)注射，而血液中濃度低，從而減少了肝臟的代謝負擔。同時在幾項試驗中表明，IVF周期中的血清黃體酮濃度與妊娠結(jié)果無關(guān)[13]。查閱文獻資料，黃體酮引起肝損傷多為口服制劑[14]，注射用黃體酮引起肝損傷的報道僅有1例[6]，而陰道制劑引起肝損傷未見報道。有報道，黃體酮肌內(nèi)注射不良反應的發(fā)生率與患者用藥劑量有直接關(guān)系：每次注射20 mg，不良反應發(fā)生率為34.7%；每次注射10 mg，不良反應發(fā)生率為3.8%[15]?；谝陨显?，臨床藥師建議可選擇既可降低患者的肝功能損害又可繼續(xù)給予黃體酮支持治療的方案：黃體酮陰道緩釋凝膠90 mg qd。

醫(yī)生采納藥師建議，予黃體酮陰道緩釋凝膠90 mg qd并保肝治療后，患者乏力、食欲減退癥狀好轉(zhuǎn)，未再發(fā)生陰道流血，于第14日復查肝功能明顯好轉(zhuǎn)后順利出院。

3 小結(jié)

本例患者為第2次行IVF-ET術(shù)后，使用注射用黃體酮出現(xiàn)藥物性肝損傷并且發(fā)生先兆流產(chǎn)，臨床藥師在會診中根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查指標以及用藥時間的相關(guān)性，采用RUCAM量表評分評估，高度懷疑是使用注射用黃體酮引起的藥源性肝損傷，調(diào)整了黃體酮的給藥方案，使患者在后續(xù)的藥物治療過程中，既保證黃體支持的治療效果，又避免對肝功能的再次損害，患者后續(xù)治療滿意并順利出院。

臨床上藥物性肝損傷很常見，診斷及時的患者停藥后大多可自行恢復，重者則可能造成肝臟衰竭，危及生命。因此，如何早期診斷以及有效治療和預防藥物性肝損傷需要臨床醫(yī)師和藥師高度重視。臨床藥師在藥學服務過程中除了關(guān)注臨床治療方案有效性，還特別需要關(guān)注其安全性，根據(jù)患者用藥需求，制定個體化用藥方案；積極開展藥物不良反應監(jiān)測工作，并注意收集國內(nèi)外文獻報道的藥物性肝損傷信息，協(xié)助醫(yī)師對藥物性肝損傷盡快作出判斷，及早采取相應措施。

黃體酮肌肉注射和陰道給藥是較常用的黃體支持方式，兩者療效相當，但陰道給藥全身吸收少，不良反應少，可嘗試作為注射用黃體酮引起肝功能異常時的替代方案。