林易瑋，張雨晨，王瀾凝，李曉白

1 抑郁障礙及焦慮障礙的臨床特征

抑郁障礙是以情緒或心境低落為主要表現(xiàn)的一組疾病的總稱，通常反復(fù)發(fā)作，可伴有不同程度的認(rèn)知和行為改變以及精神病性癥狀。其主要癥狀包括抑郁心境，興趣感缺失，注意能力下降，自我價值感低，自殺觀念及行為，睡眠紊亂，體重改變，精神運(yùn)動性激越或遲滯以及疲乏等。抑郁癥是一個重要的公共健康問題，也是全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一[1]。全球有超過3億人患有抑郁癥，遍布各個年齡組。預(yù)計到2020年，在所有疾病中，抑郁癥的全球總負(fù)擔(dān)將躍居第2位，僅次于心血管疾病[2]。焦慮障礙是指在沒有腦器質(zhì)性疾病或其他精神疾病的情況下，以精神和軀體的焦慮癥狀為主要特點(diǎn)的一組精神障礙，具有緊張、擔(dān)憂和畏懼的內(nèi)心體驗(yàn)、回避的行為反應(yīng)和認(rèn)知、言語和運(yùn)動功能受損及各種相關(guān)的生理反應(yīng)、自主神經(jīng)功能紊亂等特點(diǎn)。常見的焦慮障礙包括驚恐障礙、廣場恐懼、社交恐懼和廣泛性焦慮障礙等。根據(jù)我國最新流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國社區(qū)人口中焦慮障礙的終生患病率為7.6%，是所有精神疾病中患病率最高的。焦慮障礙嚴(yán)重影響了患病者的軀體、心理以及社會功能，增加了全社會的疾病總負(fù)擔(dān)。

2 抗抑郁藥

抗抑郁藥分為第1代和第2代藥物，第1代藥物包括發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)50年代的三環(huán)類抗抑郁藥(Tricyclic antidepressants，TCAs)、單胺氧化酶抑制劑(Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)和氟哌噻噸美利曲辛片；第2代藥物包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)以及NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥(Noradrenergic and specific serotonergic antidepressants，NaSSAs)、NE能與DA再攝取抑制劑(Norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors，NDRIs)和5-HT2A受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑(Serotonin antagonist and reuptake inhibitors，SARIs)等。第2代藥物在療效上并不優(yōu)于第1代，但耐受性和安全性較好，是治療中重度重性抑郁癥(MDD)的一線藥物[3]。

2.1 抗抑郁藥的分類及作用機(jī)制 抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制至今仍未完全明確，現(xiàn)有的抗抑郁藥均通過增加神經(jīng)元突觸間單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度從而達(dá)到治療目的。根據(jù)作用機(jī)制，抗抑郁藥可以分為以下幾類。

2.1.1 TCAs 代表藥物為丙米嗪、阿米替林、多塞平、氯米帕明。TCAs通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，使突觸間隙的NE和5-HT含量升高，但其選擇性不高，對突觸后α、H、M受體也有阻斷作用，因此不良反應(yīng)較多，耐受性差，常見為低血壓、口干、便秘、過度鎮(zhèn)靜，嚴(yán)重不良反應(yīng)為心臟毒性、心律紊亂等[4]。TCAs曾經(jīng)被視為治療抑郁癥的一線藥物，但隨著研究進(jìn)展，現(xiàn)已被療效更好更安全的藥物所替代，一般僅用于治療難治性抑郁癥[5]。其中氯米帕明還可以用于治療強(qiáng)迫癥[6]。

2.1.2 MAOIs 代表藥物為MAO-A亞型的苯乙肼和MAO-B亞型的嗎氯貝胺，藥理機(jī)制為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化代謝。第1個治療抑郁癥的藥物是由異煙肼合成的異丙煙肼屬于此類，但其肝臟毒性和高血壓危象限制了其臨床應(yīng)用[7]。改進(jìn)后的MAOI藥物如嗎氯貝胺對單胺氧化酶的抑制作用具有可逆性，不會引起高血壓危象。此藥不宜與其他種類的抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用，易引起5-羥色胺綜合征，換用其他抗抑郁藥需停藥2周以上。另外，由于不能和諸多含有高酪胺的食物共服以避免較嚴(yán)重的不良反應(yīng)(如高血壓危象)，很大程度上限制了該藥物的使用。

2.1.3 SSRIs 代表藥物為氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、 氟伏沙明、西酞普蘭和艾斯西酞普蘭。SSRIs主要通過選擇性抑制突觸前5-HT再攝取，從而增加突觸間隙5-HT的含量。其對于心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)較少[8]，是全球公認(rèn)的一線抗抑郁藥物。其中氟西汀興奮5-HT2受體，可以抑制食欲，治療神經(jīng)性貪食癥[9]；對于兒童和青少年群體，研究表明，氟西汀可能是藥物治療的最佳選擇[10]。該類藥物在臨床中除了可以治療抑郁癥之外，對伴隨廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙、強(qiáng)迫障礙的患者也有較好療效，并防止其復(fù)發(fā)[11-12]。常見不良反應(yīng)為嗜睡、胃腸道癥狀、性功能障礙、出血風(fēng)險等[13-14]。

2.1.4 SNRIs 代表藥物為文拉法辛、度洛西汀和米那普侖。SNRIs主要通過對5-HT與NE的雙重攝取抑制作用，高劑量時對DA攝取有抑制作用，從而提升突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。研究顯示，度洛西汀治療疼痛的患者療效顯著[15]，而文拉法辛療效與用藥劑量有關(guān)[16]。除抗抑郁作用之外，二者也都被FDA批準(zhǔn)用于治療廣泛性焦慮障礙(GAD)等。

2.1.5 NaSSAs 代表藥物為米氮平和米安色林。NaSSAs主要通過阻斷突觸前NE能神經(jīng)元α2自身受體及異質(zhì)受體，增加NE、5-HT從突觸前膜的釋放，增強(qiáng)NE、5-HT傳遞；此類藥物特異性阻滯5-HT2、5-HT3受體，也可增強(qiáng)5-HT1A受體的神經(jīng)傳遞，對5-HT傳導(dǎo)產(chǎn)生更為特殊的作用。此類藥物對于H1受體也有一定的親和力，對外周NE能神經(jīng)元突觸α2受體也有中等程度的拮抗作用。鎮(zhèn)靜能力較強(qiáng)，可用于治療伴有失眠的抑郁癥患者，但因此會產(chǎn)生嗜睡、食欲增加、體重增加等不良反應(yīng)[17]。

2.1.6 NDRIs 代表藥物為安非他酮。NDRIs主要通過對中樞NE和DA的再攝取來增強(qiáng)其二者在突觸間隙中的含量，較少影響5-HT的神經(jīng)傳遞。此外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥還可用于治療尼古丁成癮，因?yàn)榘卜撬休^弱的阻斷尼古丁受體的作用，阻斷吸煙引起的尼古丁快感；擬DA能，在伏膈核引起動力，代替吸煙引起的動力，緩解戒煙癥狀。此類藥物對食欲和性欲沒有影響，需要注意高劑量時可能引起癲癇發(fā)作[18]。

2.1.7 SARIs 代表藥物為曲唑酮。SARIs主要通過5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)和5-HT2A/2C受體來調(diào)節(jié)細(xì)胞外5-HT的濃度，對于NE的α2受體和DA的作用較弱，對于膽堿能M受體的作用與安慰劑類似；其活性代謝產(chǎn)物m-氯丙基哌嗪是5-HT的直接激動劑，所以曲唑酮也被稱為5-HT部分激動/拮抗劑。該藥對性功能沒有影響，沒有SSRIs類藥物常見的不良反應(yīng)，其鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用都比較強(qiáng)。臨床中低劑量可用于改善失眠，高劑量可用于治療抑郁癥[19]。

2.1.8 褪黑激素能激動劑及5-HT2C受體拮抗劑 代表藥物為阿戈美拉汀。此類藥物是第1個針對生物節(jié)律紊亂的抗抑郁藥物，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，既是褪黑素MT1和MT2受體的激動劑，也是5-HT2C受體拮抗劑[20]，通過這兩個受體的協(xié)同作用改善抑郁癥狀，同時還可以改善焦慮、睡眠和性功能癥狀。不良反應(yīng)較小，對性功能影響較少，不引起體重改變。

2.1.9 其他 ①選擇性去NE再攝取抑制劑：代表藥物為瑞波西汀。其主要通過阻斷NE回收泵，增加NE的含量。該藥物能選擇性抑制中樞NE的再攝取，比對5-HT和DA的再攝取抑制作用分別高出100、1 000倍。其耐受性較好，較少出現(xiàn)惡心、激越、困倦、震顫、口干、便秘等不良反應(yīng)[17]。②5-HT再攝取抑制及5-HT1A受體部分激動劑：代表藥物為維拉唑酮，適用于成人抑郁障礙，尤其是伴有焦慮癥狀的患者。③5-HT再攝取抑制及5-HT增強(qiáng)劑：代表藥物為伏硫西汀，是一種新型抗抑郁藥，尤其對伴有認(rèn)知功能障礙的抑郁癥患者具有較好的療效，有研究表明，這與其拮抗5-TH7受體的作用有關(guān)。該藥安全性較好，對體重、性功能影響不大，也無明顯的撤藥反應(yīng)[21]。④植物提取類抗抑郁藥：代表藥物為圣約翰草(金絲桃樹物貫葉連翹),該藥物在體內(nèi)具有5-HT能激活MAOI的作用，用于治療輕至中度的抑郁癥[22]。⑤復(fù)方抗抑郁藥：代表藥物為氟哌噻噸美利曲辛片。其有效成分是鹽酸氟哌噻噸和鹽酸美利曲辛(前者主要阻斷突觸前膜的多巴胺受體，后者是 5-HT 和NE 受體阻斷劑)可用于治療抑郁、焦慮和情感淡漠等[23]，其抗抑郁作用起效較快。

2.2 抗抑郁藥在臨床中的應(yīng)用 抗抑郁藥物在臨床上的使用應(yīng)遵循個體化原則，分析患者臨床特點(diǎn)如年齡、性別、軀體情況、用藥情況、首發(fā)或復(fù)發(fā)等[24]，根據(jù)靶癥狀選擇針對性強(qiáng)的藥物，首發(fā)患者應(yīng)從低劑量開始逐漸滴定到治療劑量并密切觀察患者的情況，及時處理不良反應(yīng)，調(diào)整藥物劑量，以便提高患者的依從性[25]，從療效性和安全性綜合評估選擇治療方案，以期達(dá)到更好的治療效果。對于抑郁障礙的診治應(yīng)早診斷早治療，避免造成病情慢性化。急性期治療至少3個月；癥狀完全消失進(jìn)入鞏固期維持有效劑量治療4～9個月；維持期視個體情況進(jìn)行1～5年的治療。首發(fā)抑郁癥通常單一用藥，難治性抑郁癥可考慮聯(lián)合使用情感穩(wěn)定劑或非典型抗精神病藥物。

3 抗焦慮藥

抗焦慮藥物主要用于減輕緊張、焦慮、恐懼的情緒，并伴有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥的作用。

3.1 抗焦慮藥的分類及作用機(jī)制

3.1.2 5-HT部分激動劑 以丁螺環(huán)酮、坦度螺酮為代表，機(jī)制為與5-HT1A受體結(jié)合，一方面，通過對突觸后5-HT1A受體的部分激動作用發(fā)揮抗焦慮效果；另一方面，對突觸前5-HT自身受體部分激活促進(jìn)5-HT從突觸前的釋放從而發(fā)揮抗抑郁作用。丁螺環(huán)酮被FDA批準(zhǔn)為可治療焦慮障礙或抑郁焦慮混合狀態(tài)，其優(yōu)點(diǎn)為安全性高、無依賴性和戒斷癥狀，也不產(chǎn)生性功能障礙或體重增加不良反應(yīng)[27]；缺點(diǎn)為起效需4周時間。治療時通常起增效劑的作用。

3.1.3 β受體阻滯劑 代表藥物為普萘洛爾、美托洛爾等，主要用于解除焦慮狀態(tài)下的軀體癥狀，例如心悸、震顫等[28]。

3.1.4 具有抗焦慮作用的抗抑郁藥 SSRIs、SNRIs、NaSSAs等能高效且選擇性地抑制5-HT或NE的再攝取，均具有較好的抗焦慮效果。

3.1.5 有抗焦慮作用的非典型抗精神病藥 例如喹硫平和奧氮平也可緩解焦慮癥狀，其藥理機(jī)制為阻斷H1及5-HT2A受體，常被作為增效劑使用[29]。

4 總結(jié)與展望

藥物治療是精神疾病治療的重要組成部分，掌握藥物的藥理機(jī)制、藥物相互作用等相關(guān)知識可以優(yōu)化臨床實(shí)踐，增加用藥的安全性，提高患者的依從性。盡管各種抗抑郁藥和抗焦慮藥物具有相近的療效，但不良反應(yīng)有較大的差異。臨床醫(yī)生應(yīng)該熟悉每一種藥物的特點(diǎn)，有針對性地治療不同的患者，實(shí)現(xiàn)個體化治療。