嵇朋，江利敏，孫根，寇啟星，屈雪萍，孫雅靜，孟凡超，周衡

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）的特征是反復(fù)呼吸暫停或過度呼吸不足，從而導(dǎo)致間歇性低氧血癥及與低氧有關(guān)的臟器損傷[1]。國外研究報道，OSAHS是缺血性卒中的獨立危險因素之一，并且顯著影響患者的病情進(jìn)展及預(yù)后[2-3]。有研究認(rèn)為，OSAHS患者多種血清炎性因子水平增高，可能參與動脈粥樣硬化的進(jìn)程，從而影響缺血性卒中的發(fā)展和預(yù)后[4]。我國目前關(guān)于急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者OSAHS與炎性因子關(guān)系的研究較少。本研究主要通過分析AIS患者OSAHS與hs-CRP、D-二聚體（D-dimer，D-D）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP）的關(guān)系，旨在進(jìn)一步明確AIS患者OSAHS與上述血液生化標(biāo)志物的關(guān)系，為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 研究對象與方法

1．1 研究對象 前瞻性連續(xù)收集2018年1月- 2019年12月鄭州市第三人民醫(yī)院及鄭州市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的AIS患者，所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。入組標(biāo)準(zhǔn)：①頭顱MRI檢查證實為缺血性卒中，且發(fā)病時間＜72 h；②年齡18～85歲；③發(fā)病2周時接受多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）監(jiān)測；④同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性卒中；②任何程度的意識障礙；③基礎(chǔ)血氧飽和度＜90%；④既往有卒中或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；⑤嚴(yán)重的心或肺功能衰竭、腎功能不全、甲狀腺功能減退或惡性腫瘤；⑥其他疾病引起的真性延髓性麻痹、假性延髓性麻痹或喉肌麻痹；⑦嚴(yán)重的腦血管病或其他任何原因造成咽喉部肌肉障礙、舌癱舌后墜阻塞呼吸道及吞咽困難（出現(xiàn)以下任何一種情況均被認(rèn)為有吞咽困難：a．明顯無法吞咽固體；b．在服用10 mL水后口腔無法把液體運作成球狀；c．反復(fù)咳嗽；d．吞咽時沒有喉頭運動）；⑧已進(jìn)行持續(xù)氣道正壓通氣治療；⑨行PSG監(jiān)測檢查前14 d曾服用可能影響呼吸的藥物如鎮(zhèn)靜安眠藥；⑩中樞性或混合性呼吸暫停-呼吸不足綜合征；任何原因不能配合（如精神障礙者）或不同意完成PSG監(jiān)測。本研究已通過鄭州市第三人民醫(yī)院和鄭州市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

根據(jù)是否合并OSAHS，將患者分為OSAHS組和非OSAHS組。OSAHS的診斷符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011修訂版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。根據(jù)PSG結(jié)果，將OSAHS組患者分為輕度OSAHS組，中度OSAHS組及重度OSAHS組。

1．2 方法

1．2．1 一般資料收集 收集患者的年齡、性別等人口學(xué)信息，BMI和高血壓病、糖尿病、冠心病等血管危險因素信息。

1．2．2 檢測方法及儀器 所有患者于入院第2天清晨采集空腹血，采用膠乳增強免疫比濁法檢測hs-CRP水平，凝固法檢測D-D及FDP水平。PSG監(jiān)測使用Alice-5PSG記錄儀（美國偉康）。

1．2．3 睡眠監(jiān)測 卒中發(fā)病14 d后，患者在耳鼻喉科進(jìn)行一夜PSG監(jiān)測，所有受檢者在監(jiān)測前24 h禁服對睡眠障礙有影響的飲料或藥物，日間盡量少飲水，中午不休息。根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)會（American Academy of Sleep Medicine，AASM）診斷與睡眠相關(guān)事件的標(biāo)準(zhǔn)評價PSG得分[7]。輕度是呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）為5～14次/小時，夜間最低動脈血氧飽和度（lowest arterial oxygen saturation，LSaO2）為85%～89%；中度是AHI為15～30次/小時，夜間LSaO2為80%～84%；重度是AHI＞30次/小時，夜間LSaO2＜80%。

1．3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用表示，均數(shù)間比較采用ANOVA方差分析，兩均數(shù)間比較采用LSD-t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)及四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 OSAHS組與非OSAHS組一般資料比較

表2 不同嚴(yán)重程度OSAHS患者各項血液生化標(biāo)志物比較

2 結(jié)果

本研究共納入98例患者，年齡44～79歲，平均年齡57．24±9．63歲，男性55例（56．1%），女性43例（43．9%）。缺血性卒中伴OSAHS組59例，單純?nèi)毖宰渲薪M39例，兩組患者的BMI、hs-CRP、D-D和FDP差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、NIHSS評分等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。缺血性卒中伴OSAHS患者中，輕度OSAHS組19例，中度OSAHS組16例，重度OSAHS組24例。3組間hs-CRP、D-D和FDP水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

進(jìn)一步兩兩分析顯示，輕度OSAHS組（P＜0．001）和中度OSAHS組（P＝0．005）hs-CRP水平均低于重度OSAHS組，輕度OSAHS組低于中度OSAHS組（P＝0．012）。輕度OSAHS組D-D水平低于重度OSAHS組（P＝0．023），輕度OSAHS組FDP水平低于重度OSAHS組（P＝0．012）。

3 討論

OSAHS是一種睡眠相關(guān)的呼吸障礙，主要癥狀為夜間打鼾及呼吸暫停、白日嗜睡等，病因比較復(fù)雜，在中國的患病率為3．62%～4．78%，而在AIS患者的患病率則高達(dá)70%左右。OSAHS的發(fā)病機制主要涉及上呼吸道狹窄和阻塞，伴隨著中樞呼吸調(diào)節(jié)神經(jīng)通路的破壞[8]。2011年美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會將睡眠呼吸紊亂歸類為缺血性卒中的主要危險因素[9]。中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組2015年在中國缺血性卒中二級預(yù)防指南中推薦缺血性卒中患者應(yīng)進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測[10]。

hs-CRP是肝臟受IL-6刺激后產(chǎn)生的一種炎性反應(yīng)蛋白，該指標(biāo)的升高提示全身存在炎癥反應(yīng)的可能性較大，故被認(rèn)為是一種重要的系統(tǒng)性炎癥血清生物標(biāo)志物。OSAHS患者在呼吸暫停期間發(fā)作低氧血癥，引起交感神經(jīng)興奮，誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，造成多種炎性因子如hs-CRP在體內(nèi)釋放[11]。然而由于肥胖等混雜效應(yīng)，有關(guān)OSAHS與hs-CRP關(guān)系的研究產(chǎn)生了矛盾的結(jié)果。一些調(diào)查發(fā)現(xiàn)OSAHS和hs-CRP水平存在相關(guān)性[12-15]。OSAHS患者血CRP水平與AHI嚴(yán)重程度有關(guān)[12-13]。一項包括111例健康中年男性的研究表明，在調(diào)整內(nèi)臟肥胖因素后，hs-CRP水平升高仍與OSAHS相關(guān)[15]。Guven等[16]通過研究OSAHS患者的生化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，血清hs-CRP水平越高，AHI越高。國外也有研究顯示血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平在合并OSAHS的缺血性卒中患者中顯著高于正常水平[16-19]。但是，一項對907例成年人進(jìn)行的睡眠隊列研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡、性別和BMI后，hs-CRP水平與睡眠呼吸障礙之間沒有顯著相關(guān)性[20]。

D-D和FDP是機體纖溶系統(tǒng)的重要指標(biāo)，其中D-D是纖溶酶水解纖維蛋白產(chǎn)生的一種副產(chǎn)物，是反映人體纖溶系統(tǒng)功能的一種關(guān)鍵指標(biāo)[21-22]。國外學(xué)者們發(fā)現(xiàn)D-D、FDP等凝血指標(biāo)在OSAHS患者中顯著升高[23]，嚴(yán)重OSAHS組纖維蛋白原較輕中度OSAHS組顯著升高[24]，提示OSAHS和纖維蛋白原之間存在相關(guān)性[25]。OSAHS患者體內(nèi)高凝狀態(tài)的病理生理基礎(chǔ)可能是OSAHS患者在長期缺氧狀態(tài)下，內(nèi)皮更容易受損，脂質(zhì)更容易沉積在血管內(nèi)膜下，并導(dǎo)致微血栓形成增加。此外，長期慢性低氧血癥可促進(jìn)骨髓紅細(xì)胞增加，血液黏度增加和血流量減少，使血小板更容易沉積在受損的血管內(nèi)膜表面，從而導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)[26]。

本研究對比缺血性卒中伴OSAHS組和單純?nèi)毖宰渲薪Mhs-CRP和D-D、FDP指標(biāo)的差異，發(fā)現(xiàn)缺血性卒中伴OSAHS組hs-CRP和D-D、FDP指標(biāo)水平升高，提示伴有OSAHS的AIS患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)及高凝狀態(tài)。此外，又進(jìn)一步對比AIS患者不同嚴(yán)重程度OSAHS組患者間hs-CRP和D-D、FDP水平，發(fā)現(xiàn)不同嚴(yán)重程度OSAHS的AIS患者，其hs-CRP和D-D、FDP水平也不同。

本研究存在一定的局限性，首先本研究數(shù)據(jù)來源較局限，僅來自兩個研究中心，樣本量較小，不能代表所有卒中人群，缺乏一定的代表性，因此需要更大樣本多中心研究進(jìn)一步證實；其次，本研究是橫斷面研究，OSAHS與相關(guān)血液生化標(biāo)志物之間的因果關(guān)系無法明確，因此有必要進(jìn)行長時間的隨訪進(jìn)行縱向研究，給予OSAHS相關(guān)治療措施后，監(jiān)測上述血液生化標(biāo)志物的動態(tài)變化，可能更能進(jìn)一步說明兩者之間的關(guān)系。

【點睛】本研究通過病例對照分析發(fā)現(xiàn)，與不伴OSAHS的急性缺血性卒中患者相比，伴有OSAHS的急性缺血性卒中患者血清hs-CRP、D-D、FDP水平更高。