皮昌橋，白躍飛，孫董軍，孟德龍，劉明，劉素娜

一種維生素B1雜質(zhì)的合成方法

皮昌橋，白躍飛，孫董軍，孟德龍，劉明，劉素娜

（東北制藥集團(tuán)股份有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110027）

研究了一種維生素B1的雜質(zhì)的合成方法，即制備維生素B1雜質(zhì)I的方法。該法原料易得，合成工藝和純化工藝簡(jiǎn)單，重復(fù)性好。通過(guò)多次對(duì)比試驗(yàn)，得到了制備維生素B1的雜質(zhì)I的最佳條件：溶媒為36%鹽酸，溫度為100 ℃，時(shí)間為16 h。在上述最佳條件下，收率達(dá)到91.4%。

維生素B1；雜質(zhì)； 合成；收率

維生素B1，又稱為鹽酸VB1、鹽酸硫胺或硫胺素，化學(xué)名：氯化4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥基乙基)噻唑鎓鹽酸鹽，以下簡(jiǎn)稱為VB1，結(jié)構(gòu)式為：

維生素B1最初1912年波蘭化學(xué)家豐克由米糠中提純得到，由兩名荷蘭的化學(xué)家簡(jiǎn)森和多納斯于1926年得到純凈制品，并命名為硫胺素。1936年，美國(guó)人威廉姆斯確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)并用化學(xué)方法合成了硫胺素。維生素常被稱為“萬(wàn)歲”類產(chǎn)品，其意義不僅在于它們是動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的固定組分和不可缺少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且還在于它們是治療維生素缺乏癥的藥物和抵抗其他疾病不可缺少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。其中維生素B1主要用于藥品和食品領(lǐng)域，尤其適用于維生素B1缺乏癥，具有維持正常糖代謝及神經(jīng)傳導(dǎo)的功能，也用于消化不良、腳氣病、肌肉無(wú)力、感覺(jué)障礙、心臟不規(guī)律、胃口不好和神經(jīng)炎等的治療。醫(yī)學(xué)界陸續(xù)發(fā)現(xiàn)維生素B1有不少令人感興趣的保健用途，其中包括：中老年人經(jīng)常補(bǔ)充維生素B1可預(yù)防醫(yī)學(xué)界目前尚無(wú)有效治療手段的阿爾茨海默氏癥（老年癡呆癥）；高血糖病人、糖耐量升高者和糖尿病患者每天補(bǔ)充攝入維生素B1制劑可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化癥，從而降低中風(fēng)或心肌梗死等致命心血管意外的發(fā)生率；經(jīng)常攝入維生素B1有助于降低惡性腫瘤的發(fā)病率，預(yù)防白內(nèi)障等。

從維生素B1的分子結(jié)構(gòu)上有氯化氫鹽基結(jié)構(gòu),因此無(wú)論采用何種工藝制備維生素B1，其最后一步的成鹽合成工藝都需要在鹽酸或HCl氣體的酸性條件下進(jìn)行成鹽的。目前歐洲藥典（EP9.0）已經(jīng)收錄了維生素B1的A至H共計(jì)8個(gè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)。另有文獻(xiàn)[1]也公開了去甲基化的維生素B1中間體及成品雜質(zhì)研究。維生素不僅是動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的固定組分和不可缺少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且更是治療維生素缺乏癥的藥物和抵抗其他相關(guān)疾病不可缺少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[2-3]。其中維生素B1的作用主要用于藥品和食品領(lǐng)域，用于消化不良、腳氣病、感覺(jué)障礙等疾病的治療[4]。經(jīng)過(guò)多年的研究發(fā)展維生素B1的各方面用途也陸續(xù)為人們所研究，在預(yù)防多種疾病方面用途也越來(lái)越廣。

隨著研究發(fā)展人們對(duì)藥品的使用的安全性有了更高的要求。藥品臨床使用中所產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了由藥品本身的藥理活性引起以外，很多還是由藥品中的雜質(zhì)所引發(fā)的，因此必須嚴(yán)格控制雜質(zhì)。原料藥是藥品的基礎(chǔ)，因此其質(zhì)量是藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵和源頭，雜質(zhì)的研究是原料藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，原料藥質(zhì)量控制事關(guān)藥品的臨床安全性。從原料藥制造的原料、工藝來(lái)說(shuō)幾乎不可能完全除去產(chǎn)品中的雜質(zhì)，因此通過(guò)選擇合適的分析方法，明確雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，確定雜質(zhì)含量，綜合藥學(xué)、毒理學(xué)及臨床研究的結(jié)果，確定雜質(zhì)的合理限度。再通過(guò)控制起始原輔料的源頭、制備工藝的過(guò)程、包裝材料、貯藏條件，有效期地將雜質(zhì)控制在安全合理的范圍內(nèi)，以減少和降低可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)[5-7]。隨著我們多年對(duì)維生素B1產(chǎn)品制備工藝及產(chǎn)品質(zhì)量研究的深入，我們又發(fā)現(xiàn)了一個(gè)維生素B1新雜質(zhì)，本雜質(zhì)為在維生素B1最后成鹽過(guò)程中產(chǎn)生的，并通過(guò)維生素B1成品在濃鹽酸中生成該雜質(zhì)，化學(xué)名為2-(2,7-二甲基-5,9a-2H-嘧啶[5,4-e]噻唑2,3-b][1,3]噁嗪-8-基)乙醇，結(jié)構(gòu)式為：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

質(zhì)譜采用Agilent 1100 ESI-MS型質(zhì)譜儀；核磁共振譜采用ARX-300型核磁共振儀（Bruker公司）測(cè)定，TMS為內(nèi)標(biāo)；薄層色譜(TLC)用硅膠GF254為青島海洋化工廠產(chǎn)品；原料維生素B1由東北制藥集團(tuán)股份有限公司研究院自制，其余試劑均為國(guó)藥集團(tuán)沈陽(yáng)化學(xué)試劑公司產(chǎn)品，使用前未經(jīng)純化處理。

1.2 合成路線

1.3 試驗(yàn)方法

取250 mL單口瓶，將33.7 g維生素B1和33.3 mL濃鹽酸放入瓶中，攪拌加熱至100 ℃，16 h后開始降溫，45～60 ℃下減壓濃縮蒸除溶劑得淺黃色固體粗品雜質(zhì)I。75~80 ℃下將上述粗品加入21.6水?dāng)嚢柚镣耆芮?，再將溶液滴?08.0 g無(wú)水乙醇，自然降溫至5~0 ℃，過(guò)濾并干燥得24.3 g類白色結(jié)晶固體即雜質(zhì)I成品，收率91.4%。m.p.：182～185 ℃；IR（KBr）δ: 3385.4、2 669.5、1 716.0、 1 668.3、1 639.0、1 586.7、1 551.5、1 456.7、1 394.3、1 318.2、1 257.3、1 172.6、1 126.5、1 067.4、559.4 cm-1; HRMS：266.106 9[M+H]+；1H-NMR(MeOD，600MHz，δ：ppm)：2.615(s，3H)，2.678(s，3H)，3.136(t，2H，J=5.4Hz)，3.794(t，2H，J=5.4Hz)，5.573(s，2H)，8.428(s，1H)，10.112(s，1H)；1C-NMR(MeOD，150 MHz，δ: ppm)：165.6、161.0、158.8、145.3、143.9、136.9、119.7、61.3、50.7、30.8、19.1、12.2。

2 結(jié)果與討論

在維生素B1生產(chǎn)過(guò)程中，溫度和受熱時(shí)間都對(duì)未知雜質(zhì)I的含量有所影響，下邊進(jìn)行了對(duì)比試驗(yàn)。

2.1 溫度的影響

在其他反應(yīng)條件不變的情況下，設(shè)定反應(yīng)時(shí)間為14 h，考察受熱溫度對(duì)雜質(zhì)I產(chǎn)生的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 溫度對(duì)雜質(zhì)I的影響

如表1所示，在同等反應(yīng)時(shí)間下，物料在濃鹽酸中受熱溫度越高，產(chǎn)生雜質(zhì)I越多。

2.2 時(shí)間的影響

在其他反應(yīng)條件不變的情況下，設(shè)定溫度為80 ℃，考察受熱時(shí)間對(duì)雜質(zhì)I產(chǎn)生的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 時(shí)間對(duì)雜質(zhì)I的影響

如表2所示，在溫度恒定狀態(tài)下，物料的雜質(zhì)I含量與受熱時(shí)間成正比。

2.3 鹽酸濃度的影響

在其他條件不變的情況下，反應(yīng)時(shí)間14 h，溫度80 ℃，考察不同濃度鹽酸對(duì)物料的雜質(zhì)I含量的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 鹽酸濃度對(duì)雜質(zhì)I的影響

如表3所示，隨著鹽酸濃度的升高，同樣時(shí)間、溫度下，雜質(zhì)I的含量也隨之升高。

圖1 不同溫度的時(shí)間-雜質(zhì)含量變化曲線

從圖1可知，不同溫度條件下該雜質(zhì)含量隨加熱時(shí)間延長(zhǎng)呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，為保證收率和產(chǎn)品質(zhì)量，加熱濃縮溫度和時(shí)間不應(yīng)該超過(guò)50 ℃和14 h。

3 結(jié) 論

綜上所述，制備維生素B1的雜質(zhì)I的最佳條件：溶媒為36%鹽酸，溫度為100 ℃，時(shí)間為16 h。在上述最佳條件下，收率達(dá)到91.4%。

［1］萬(wàn)真，郭軍，曾傳經(jīng)，等，3-[（4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羥乙基）-4-甲基噻唑硝酸鹽的制備方法: 中國(guó), 103896935A[P]. 2014-07-02.

［2］ 《全國(guó)原料藥生產(chǎn)工藝匯編》編寫組.全國(guó)原料藥生產(chǎn)工藝匯編[M]. 上海：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)出版社，1980.

［3］B.M.別列卓夫斯基. 維生素化學(xué)（龍焜，江真儀，錢定華，等譯） [M].北京：中國(guó)工業(yè)出版社，1965．

［4］郭敏，盧建中.維生素B1的分析方法概述[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2006，17（17）：1309-1311.

［5］Hansgeorg E, Wolfgang L, JOACHIM P．Alpha-(o-chlorophenyl)- aminomethylene-beta-formylaminopropi-onitrile:USA,US4716243A [P]. 1987．

［6］白躍飛，皮昌喬，韓曉丹，等．732 強(qiáng)酸性陽(yáng)離子樹脂催化合成鹽酸維生素B1[J]．合成化學(xué)，2015，23（2）：164-166．

［7］袁利萍，尹篤林，游奎一．D-72 磺酸樹脂催化合成(±)-2-苯基-2-烷氧基乙醇[J]．合成化學(xué)，2006，14（2）：181-183．

Synthesis Method of a Vitamin B1 Impurity

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（Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Liaoning Shenyang 110027, China）

A method for the synthesis of vitamin B1 impurity I was developed. The method has many advantages, such as easy-to-obtain raw materials, simple synthesis and purification processes, and good repeatability. The optimum conditions for the preparation of impurity I of vitamin B1 were determined through many comparative tests: the solvent 36% hydrochloric acid, the temperature 100 ℃ and the time 16 h. Underthe optimum conditions, the yield reached 91.4%.

vitamin B1; impurity; synthesis; yield

遼寧省“興遼英才計(jì)劃”項(xiàng)目(XLYC1807052)；沈陽(yáng)市中青年科技創(chuàng)新人才支持計(jì)劃(RC190206)；2019年沈陽(yáng)市科技計(jì)劃“雙百工程”重大科技研發(fā)項(xiàng)目(Y19-4-021)。

2019-12-27

皮昌橋(1985-)，男，藥學(xué)類中級(jí)工程師，遼寧省營(yíng)口市人，2009年畢業(yè)于浙江大學(xué)制藥工程專業(yè)，從事抗HIV藥物及維生素系列產(chǎn)品合成研究。

TQ 46

A

1004-0935（2020）04-0341-03