呂翠巖，賈曉蕾，鄭 爽，李 倩，劉銅華*

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100010；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院，北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

糖尿病腎病(DN)是糖尿病最重要的合并癥之一，是我國主要的慢性腎臟病病種，目前已經(jīng)成為我國透析的第一原因，致殘、致死率很高，危害極其巨大。糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展非常隱匿，到出現(xiàn)明顯癥狀的時候逆轉(zhuǎn)已非常困難，因此對糖尿病腎病的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療非常關(guān)鍵。但是目前對于糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理仍尚未明確，亦無特效藥物，臨床多采用降糖藥物、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑等作為常規(guī)藥物，無法阻止早期糖尿病腎病的惡化。近年來，各醫(yī)家紛紛投入到中醫(yī)藥治療糖尿病性慢性腎臟病研究中，臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了其有效性，并積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究回顧性分析III 期糖尿病腎病患者在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加入?yún)④蔚攸S湯化裁方的治療效果，希望為臨床提供理論指導(dǎo)和臨床依據(jù)，具體結(jié)果如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年3 月—2019 年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科、北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院門診及病房就診的2 型糖尿病患者，其中中醫(yī)辨證類型屬于氣陰虧虛、脈絡(luò)瘀阻型的III 期糖尿病腎病患者73 例，根據(jù)當(dāng)時的用藥情況分組，分為治療組38 例，對照組35 例。對照組及治療組患者性別、年齡、2 型糖尿病病程及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明基線具有可比性。具體見表1。

表1 治療組及對照組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合III期糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]；2）中醫(yī)證候分型符合氣陰兩虛，血瘀脈絡(luò)者[3]；3）腎小球?yàn)V過率（eGFR）＞80 mL/（min .1.73 m2）；4）空腹血糖≤7.8 mmol/L，餐后2 h 血糖≤11.1 mmol/L，HbA1c%≤9%；5）血壓＜140/90 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa；6）患者病例資料均完善者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥50 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）≥40 U/L]和（或者）腎功能[血肌酐（男性Scr）＞104 μmol/L 或女性Scr ＞84 μmol/L]患者；2）過敏體質(zhì)及對參芪地黃湯化裁方中任何成分敏患者等；3）近期發(fā)生過糖尿病急性并發(fā)癥以及泌尿系感染；4）近期參加其他臨床試驗(yàn)者或者正在服用與本試驗(yàn)相關(guān)的中成藥。

2 方法

2.1 治療方法 1）2 組均給予糖尿病腎病基礎(chǔ)治療包括糖尿病腎病飲食及合理的運(yùn)動等非藥物治療基礎(chǔ)上，口服降糖藥和（或）皮下注射胰島素等控制血糖同時口服ACEI 或ARB 類降壓藥控制血壓、他汀類調(diào)脂及苯溴馬隆降血尿酸等基礎(chǔ)治療；治療組加用參芪地黃湯化裁方，每日1 劑，加水濃煎，每日2 次，2 組均連續(xù)治療12 個月。2）參芪地黃湯化裁方具體方藥組成如下：黨參20 g，生黃芪20 g，生地黃15 g，山藥30 g，山茱萸12 g，丹參20 g，覆盆子30 g，鬼箭羽15 g，芡實(shí)15 g，桂枝10 g，酒大黃3 g，川芎15 g。隨癥加減如下：乏力倦怠明顯加生黃芪30 g，黨參30 g；心煩心悸明顯加酸棗仁15 g，柏子仁20～30 g，生龍骨30 g，生牡蠣30 g；便秘明顯加酒大黃6～12 g；瘀斑明顯加三七粉6 g（沖服）；眩暈明顯加天麻20 g，石決明20 g。

2.2 觀察指標(biāo) 1）主要指標(biāo)觀察：分別測定治療前后2 組尿白蛋白與肌酐比（UACR）、24 h 尿蛋白定量（UTP）。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中的療效評價標(biāo)準(zhǔn)制定。對中醫(yī)證候總積分以及中醫(yī)證候單項(xiàng)癥狀積分(癥狀包括倦怠乏力、腰膝酸軟、眼瞼浮腫及尿濁)，采取癥狀積分法，按無、輕微、中度、嚴(yán)重分別計(jì) 0，2，4，6 分。與治療前后分別記錄2 組中醫(yī)證候積分（包括倦怠乏力、腰膝酸軟、眼瞼浮腫、尿濁）。2） MogensenIV 期病例數(shù) ：依據(jù)IV 期[1]期糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)即：臨床蛋白尿期，UACR30～300 mg/g 和（或）UTP ＞0.5 g/24 h，統(tǒng)計(jì)治療12 月時治療前后2 組的Mogensen IV 期的病例數(shù)。3）次要指標(biāo)觀察：治療前后2 組血壓[收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）]、血糖[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]、腎功能[血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）]、血脂[總膽固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、同型半胱氨酸（HCY）、超氧化物岐化酶（SOD）變化情況。

2.3 臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[3]，《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]以及《糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學(xué)》[5]中糖尿病腎病的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。1）顯效：臨床癥狀基本消失，UACR ＜30 mg/g 或下降＞50%，F(xiàn)PG、HbA1c 等改善程度＞30%；2）有效：臨床癥狀基本改善，UACR、FPG、HbA1c等改善，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)。3）無效：臨床癥狀無變化或加重，UACR、FPG、HbA1c 等無變化甚至升高。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較，若滿足正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，若不滿足正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 2 組臨床療效比較 治療后，治療組有效率（86.8%）高于對照組（65.7%）（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體見表2。

表2 2 組臨床療效比較 例

3.2 中醫(yī)證候積分比較 對照組患者治療后較治療前除了倦怠乏力、中醫(yī)證候總積分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（P＜0.01），其余尿濁、眼瞼浮腫及腰膝酸軟均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組患者治療后尿濁、眼瞼浮腫、腰膝酸軟、倦怠乏力、中醫(yī)證候總積分明顯優(yōu)于治療前，且組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）。具體見表3。

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分

3.3 血壓、血糖及血脂比較 對照組患者治療后較治療前除SBP 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（P＞0.05）；DBP、FPG、2 hPBG、HbA1c%、CHO 及TG 均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）；治療組患者治療后較治療 前SBP、DBP、FPG、2 hPBG、HbA1c%、CHO、TG 均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）；組間比較除DBP、FPG 及CHO 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（P＞0.05），SBP、2 hPBG、HbA1c%及TG均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。具體見表4。

3.4 BUN、Scr、UA、UACR、UTP、HCY 及SOD比較 對照組及治療組患者BUN、Scr 治療前后及組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對照組及治療組患者UA 水平治療后較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對照組治療后UACR 及UTP 較治療前不降低，反而升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組治療后UACR 及UTP 較治療前降低，且組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01 或P＜0.05）；對照組治療后與治療前比較HCY 水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而SOD 含量治療后較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療組治療后較治療前HCY 水平降低。SOD 升高，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。具體見表5。

表4 治療組及對照組血壓、血糖、HbA1c 及血脂指標(biāo)比較（）

表4 治療組及對照組血壓、血糖、HbA1c 及血脂指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，# P ＜0.05，## P ＜0.01；與對照組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

表5 2 組患者BUN、Scr、UA、UACR、UTP、HCY 及SOD 比較（）

表5 2 組患者BUN、Scr、UA、UACR、UTP、HCY 及SOD 比較（）

注：與治療前比較，# P ＜0.05，## P ＜0.01；與對照組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

3.5 12 個月后進(jìn)入Mogensen Ⅳ期病例數(shù) 治療前所有病例均為MogensenIII 期患者。12 個月后治療組有2例（5.26%）進(jìn)入MogensenⅣ期，對照組有8例（22.85%）進(jìn)入Mogensen Ⅳ期，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示參芪地黃湯化裁方可延緩III 期糖尿病腎病病情進(jìn)展。具體見表6。

表6 治療12 月后2 組進(jìn)入Mogensen Ⅳ期病例數(shù)比較

4 討論

最新流行病數(shù)據(jù)表明，2017 年在世界范圍內(nèi)，糖尿病患病人數(shù)高達(dá)到4.25 億，并且預(yù)計(jì)2045 年其患病人數(shù)將激增為6.29 億[6]，其中，目前我國的糖尿病腎病患病人數(shù)是位居世界第一[7-9]，并且糖尿病腎病已經(jīng)是終末期腎?。‥SRD）的第一位病因[10]，并且相對于其他類型的慢性腎小球疾病，糖尿病腎病進(jìn)展為ESRD 的速度快，平均為14 倍，且透析后生存期較其他類型的慢性腎小球疾病明顯縮短。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對糖尿病腎病的治療主要包括飲食、適當(dāng)運(yùn)動、控制血糖、血脂、血壓及對癥治療，但迄今為止，尚無任何有效方法和手段阻斷糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展。近年來大最臨床研宄表明，中醫(yī)藥在干預(yù)糖尿病腎病尤其早期糖尿病腎病進(jìn)展方面，具有獨(dú)特優(yōu)勢。

對于早期糖尿病腎病的病因病機(jī)的認(rèn)識，眾多醫(yī)家多推崇“本虛標(biāo)實(shí)”，本虛為氣陰兩虛為主，標(biāo)實(shí)多為血瘀、痰濕、濁毒阻滯腎之脈絡(luò)。如國醫(yī)大師呂仁和教授[13]認(rèn)為糖尿病本身為陰虛內(nèi)熱，熱灼氣陰，導(dǎo)致氣陰兩虛，久病入絡(luò)，腎之絡(luò)脈形成“微型癥瘕”，腎體受損，腎失所用，導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生。仝小林教授[14]認(rèn)為早期糖尿病腎病的病機(jī)責(zé)之氣陰兩虛，繼而肝腎陰虛，腎絡(luò)瘀滯，導(dǎo)致精微滲泄。時振聲教授[15]認(rèn)為糖尿病腎病初期可分為肝腎陰虛、脾腎氣虛及氣陰兩虛三類型，其中以氣陰兩虛類型居多，并可兼加濕熱、瘀血、氣滯等。南征教授[16]認(rèn)為糖尿病腎病的基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛為氣血陰陽、五臟虧虛，標(biāo)實(shí)多為血瘀、痰凝、濕阻、水停、濁毒內(nèi)生等。

本研究根據(jù)糖尿病腎病早期氣陰兩虛的病機(jī)特點(diǎn)，在對照組治療的基礎(chǔ)上加參芪地黃湯化裁方，為期12 個月，觀察III 期糖尿病腎病患者的臨床變化情況。根據(jù)數(shù)據(jù)可知，治療組38 例及對照組35 例患者的血壓、血糖、糖化血紅蛋白、血脂都較治療前顯著降低，并且在降低DBP 方面，治療組的療效優(yōu)于對照組。糖化血紅蛋白檢測應(yīng)用于2 型糖尿病腎病效果較佳，可有效檢出疾病，預(yù)測病情發(fā)展[17]，治療組對于降低糖化血紅蛋白的水平優(yōu)于對照組。本研究值得注意的是對于尿蛋白的檢測，治療組明顯的降低尿白蛋白/肌酐比率及24 h 尿蛋白水平，但對照組不降反升高，這與其他臨床研究報告似乎不符[18]，但仔細(xì)對照可看出，一般研究多為3～4 周的治療為觀察周期，而本研究的觀察周期為1 年，此外，治療前后，治療組MogensenIII 期患者轉(zhuǎn)化為Mogensen Ⅳ期的病例少于對照組，可見中藥治療早期糖尿病腎病具有持久的穩(wěn)定性，可延緩III 期糖尿病腎病的病情進(jìn)展，而常規(guī)西藥治療則不能有效阻止糖尿病腎病的惡化。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸與糖尿病腎病血管病變關(guān)系密切，對反映腎小球?yàn)V過率的變化具有重要的臨床價值[19]，研究表明，高同型半胱氨酸血癥與微量白蛋白尿的發(fā)生相關(guān)，即同型半胱氨酸濃度越高則微量白蛋白尿發(fā)生的危險性越大[20]。本研究中，中藥治療組對于降低同型半胱氨酸水平，亦有顯著的療效，優(yōu)于對照組。超氧化物歧化酶屬于抗氧化酶，用于反映機(jī)體對氧自由基的清除能力，通過降低體內(nèi)超氧陰離子自由基量，減輕細(xì)胞組織損傷水平，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，它的水平與異常氧化應(yīng)激水平呈明顯正相關(guān)[21]，研究表明，參芪地黃湯化裁方可顯著升高患者血中的超氧化物歧化酶水平，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，降低腎臟的損傷程度。

綜上所述，本研究經(jīng)過為期12 個月的臨床觀察，證明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用參芪地黃湯化裁方，可有效控制糖尿病腎病病情發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床借鑒及推廣。