張沙沙 宋向鳳 李敏 付丹丹 張孟杰 胡華 田中偉 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科，河南衛(wèi)輝453100

通信作者：田中偉，Email：zhonwt@xxmu.edu.cn

銀屑病是一種慢性、炎癥性、復(fù)發(fā)性并由多種基因介導(dǎo)的免疫性皮膚疾?。??3］，其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。不良妊娠結(jié)局包括自然流產(chǎn)、早產(chǎn)（＜37 周）、胎死宮內(nèi)、異位妊娠、葡萄胎、低出生體重等。有研究稱［4］，一些自身免疫性疾病是不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素。Ben?David 等［5］認(rèn)為，銀屑病是影響不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，而有些學(xué)者則認(rèn)為，銀屑病并不增加不良妊娠結(jié)局［6?7］。各文獻(xiàn)觀點(diǎn)差異較大，因此有必要探討兩者之間的關(guān)系，為臨床醫(yī)生的診療提供科學(xué)依據(jù)，以獲得更好的母嬰結(jié)局。本文通過(guò)Meta 分析探討銀屑病與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性。

一、資料與方法

1.資料來(lái)源：以“銀屑病、妊娠結(jié)局、相關(guān)性”為主題詞檢索中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和以“Psoriasis、Pregnancy outcome、Relevance、Relationship”為主題詞檢索PubMed、Embase、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)，在1980 年1 月至2018 年12 月間公開(kāi)發(fā)表的所有關(guān)于銀屑病與妊娠結(jié)局之間關(guān)系的研究，并篩查各納入文獻(xiàn)及有關(guān)綜述研究的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的語(yǔ)種限制為中文和英文。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：不良妊娠結(jié)局的研究主要包括剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇或者先兆子癇、流產(chǎn)、低出生體重、高出生體重、死胎、先天畸形、胎盤(pán)早剝、過(guò)期產(chǎn)、Apgar 評(píng)分（出生5 min）、羊水過(guò)多、羊水過(guò)少。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為橫斷面研究、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等；②銀屑病和妊娠結(jié)局診斷明確；③銀屑病患者未經(jīng)藥物治療或治療藥物對(duì)妊娠無(wú)影響或文獻(xiàn)中未提及存在影響；④文章中給出銀屑病患者中妊娠結(jié)局的發(fā)病率或可以轉(zhuǎn)化為發(fā)病率的相關(guān)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除重復(fù)報(bào)告、個(gè)案報(bào)道、摘要、研究目的及對(duì)象不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；②實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法不合理、數(shù)據(jù)不完整或統(tǒng)計(jì)方法存在明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；③病例診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；④無(wú)對(duì)照組；⑤未提供比值比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（confidence interval?l，CI）或不能轉(zhuǎn)化為OR及95%CI 的數(shù)據(jù)。

3.文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)：按照中英文主題詞對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，排除不符合要求的文獻(xiàn)，對(duì)初篩后的文獻(xiàn)閱讀全文，明確試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)等，確定是否將其最終納入（圖1）。在符合要求的文獻(xiàn)中查找并刪除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)，包括作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象的國(guó)別、研究類(lèi)型、校正的因素、病例嚴(yán)重程度、病例組及對(duì)照組的人數(shù)等，以上過(guò)程由2名評(píng)價(jià)者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料及評(píng)價(jià)質(zhì)量，并交叉核對(duì)，若遇爭(zhēng)議則由第3人經(jīng)討論決定。對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用MOOSE 清單［8］進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估的問(wèn)題包括：①對(duì)研究人群是否進(jìn)行了清晰的定義；②對(duì)結(jié)局或結(jié)局評(píng)估是否有清晰的定義；③是否獨(dú)立評(píng)估了結(jié)局參數(shù)；④隨訪是否足夠；⑤隨訪時(shí)有無(wú)選擇性失訪；⑥是否識(shí)別了重要混雜因素和預(yù)后因素的預(yù)測(cè)，每個(gè)選擇可以用“是”、“否”、“不清楚”作答。潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗圖”分析。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖 檢索文獻(xiàn)107篇，經(jīng)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、病例報(bào)告、會(huì)議摘要、無(wú)對(duì)照組、無(wú)結(jié)局指標(biāo)等，最終納入定量合成文獻(xiàn)7篇

4.統(tǒng)計(jì)分析：采用Revman5.3軟件，分析銀屑病與非銀屑病患者中妊娠結(jié)局的OR 值。建立Meta 分析數(shù)據(jù)庫(kù)，當(dāng)I2＜50%，異質(zhì)較小，采用固定效應(yīng)模型；I2＞50%，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，計(jì)算多個(gè)研究統(tǒng)計(jì)量加權(quán)合并后的平均統(tǒng)計(jì)量，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.檢索篩選文獻(xiàn)：共檢索到可供初篩的文獻(xiàn)107篇，其中中文文獻(xiàn)11 篇，經(jīng)初篩剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到88 篇，通過(guò)標(biāo)題及全文閱讀去除病例報(bào)告30 篇及會(huì)議摘要等12 篇后獲取文獻(xiàn)46篇，通過(guò)閱讀全文去除無(wú)對(duì)照組及無(wú)結(jié)局指標(biāo)共35篇后獲取11篇，納入定性分析及定量合成后最終納入7篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.納入文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)：7篇文獻(xiàn)包括1篇隊(duì)列研究，4篇病例對(duì)照研究，2篇橫斷面研究。見(jiàn)表1。納入研究對(duì)象病例組12 094例、對(duì)照組961 553例。文獻(xiàn)中排除標(biāo)準(zhǔn)主要包括：腫瘤、艾滋病、器官或骨髓移植、自身免疫性疾病、分娩前2 年接受系統(tǒng)藥物治療、妊娠后的銀屑病、醫(yī)療數(shù)據(jù)缺乏等等；校正的因素主要包括：年齡、種族、既往流產(chǎn)史、高血壓、糖尿病、貧血、抑郁、吸煙、飲酒、體重、分娩次數(shù)、用藥情況、輔助生殖技術(shù)的使用、收入情況等。按照MOOSE 清單的6 個(gè)評(píng)估問(wèn)題，除Br?ms 等［9］對(duì)“隨訪是否足夠、隨訪時(shí)有無(wú)選擇性失訪”，Cohen?Barak 等［10］對(duì)“隨訪是否足夠”，Yang 等［11］對(duì)“隨訪時(shí)有無(wú)選擇性失訪”的答案為“不清楚”外，其余答案均為“是”，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。7篇文獻(xiàn)均進(jìn)行相關(guān)因素的校正。漏斗圖基本對(duì)稱，文獻(xiàn)發(fā)表偏倚可能性較小。

表1 納入的銀屑病與妊娠結(jié)局相關(guān)性文獻(xiàn)的主要信息

3.異質(zhì)性檢驗(yàn)及Meta分析結(jié)果：采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析7 篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，銀屑病患者中剖宮產(chǎn)、子癇或先兆子癇、早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較非銀屑病患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；自然流產(chǎn)、低出生體重、死胎、高出生體重、先天畸形、胎盤(pán)早剝、過(guò)期產(chǎn)、Apgar評(píng)分＜7、羊水過(guò)多、羊水過(guò)少風(fēng)險(xiǎn)與非銀屑病患者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。對(duì)自然流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、低出生體重、子癇、死胎分別進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)結(jié)果穩(wěn)健性較好。

三、討論

銀屑病是一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚疾病，患病率約為2%［13?14］，近年來(lái)關(guān)于銀屑病與妊娠結(jié)局的相關(guān)性爭(zhēng)議較大。Mouyis 等［15］發(fā)現(xiàn)，妊娠期間的銀屑病患者病情緩解，且疾病對(duì)妊娠結(jié)局無(wú)明顯影響；Br?ms等［9］發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加。本文通過(guò)納入相關(guān)文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)銀屑病與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中剖宮產(chǎn)、子癇或先兆子癇、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較非銀屑病患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。銀屑病與妊娠結(jié)局相關(guān)性的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。Confavreux等［16］發(fā)現(xiàn)，妊娠期銀屑病患者免疫學(xué)指標(biāo)中的Th1細(xì)胞應(yīng)答向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致體液免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病加重，細(xì)胞免疫介導(dǎo)的疾病緩解。Body 等［17］發(fā)現(xiàn)，妊娠期高濃度的性激素對(duì)Th1/Th2 的平衡有調(diào)節(jié)作用，高濃度的雌、孕激素促進(jìn)Th1向Th2轉(zhuǎn)化，從而加重了體液免疫，直接或間接的影響胎兒和母體。

本文嚴(yán)格遵循國(guó)際報(bào)告規(guī)范MOOSE［18］對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析的要求。納入的文獻(xiàn)中，Br?ms 等［9］及Cohen?Barak等［10］未描述隨訪或失訪情況，其余文獻(xiàn)均闡述了相關(guān)因素是否清晰，納入文獻(xiàn)對(duì)常見(jiàn)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了校正，排除標(biāo)準(zhǔn)及方法合理，整體而言，納入的7 篇研究質(zhì)量中等偏上。本研究還存在一些不足之處，納入部分文獻(xiàn)未進(jìn)行傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的校正，如教育背景等，這些因素可能掩蓋或夸大妊娠結(jié)局與銀屑病的真實(shí)相關(guān)性；納入研究的部分人群均不能代表整體人群的真實(shí)情況而導(dǎo)致的選擇性偏倚；檢索到的文獻(xiàn)發(fā)表語(yǔ)種僅限英文和中文，可能漏檢其他語(yǔ)種或者未發(fā)表的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；只有Yang等［11］說(shuō)明了排除系統(tǒng)用藥對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生的影響，其余文獻(xiàn)未描述系統(tǒng)用藥的情況或?qū)θ焉锝Y(jié)局是否有影響，以上因素均可能對(duì)本文結(jié)果的可靠性產(chǎn)生一定的影響。

表2 銀屑病患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)與非銀屑病患者間的差異（合并后的統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)）

本研究顯示，銀屑病患者較非銀屑病患者剖宮產(chǎn)、子癇或先兆子癇、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)升高，但受文獻(xiàn)的數(shù)量、語(yǔ)種、地域等因素的影響，銀屑病與妊娠結(jié)局之間關(guān)系的確定還需要在更多國(guó)家大范圍內(nèi)開(kāi)展高質(zhì)量的研究來(lái)證實(shí)。治療妊娠期銀屑病患者時(shí)應(yīng)結(jié)合患者妊娠時(shí)間、疾病的嚴(yán)重程度、醫(yī)療條件和妊娠婦女對(duì)胎兒的需求程度等與患者及家屬充分溝通并制定個(gè)體化的治療方案，早期明確診斷、及時(shí)綜合治療、適時(shí)終止妊娠有望獲得良好的母嬰結(jié)局。

綜上所述，本研究雖對(duì)銀屑病與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系提供了一定的理論指導(dǎo)，但由于受納入文獻(xiàn)的數(shù)量、地域等因素的影響，使本Meta分析存在一定的局限性，因此臨床醫(yī)師在實(shí)際的工作中，要結(jié)合患者的具體實(shí)際情況，綜合分析、考慮，制定出更科學(xué)、更合理的治療方案。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突