張亞飛 吳超 肖驥峰

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指病人在麻醉、手術(shù)后出現(xiàn)的記憶力、集中力、信息處理能力等大腦皮層功能的輕微損害[1]。POCD的發(fā)生不僅降低病人日常執(zhí)行力，甚至嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。有研究顯示，行結(jié)直腸癌根治術(shù)的老年病人POCD發(fā)生率為40%[2]。因此，預(yù)防病人POCD是改善病人預(yù)后的重要措施之一。POCD的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，高齡、手術(shù)創(chuàng)傷、腦灌注不足等均為POCD的促發(fā)因素[3-4]。老年病人腦血管自主調(diào)節(jié)能力差，術(shù)中為保證腦部供血必須維持適當(dāng)?shù)哪X灌注壓力。目標(biāo)導(dǎo)向容量治療(goal-directed fluid therapy，GDFT)能夠精準(zhǔn)監(jiān)測機(jī)體容量狀態(tài)，指導(dǎo)術(shù)中補(bǔ)液策略，從而保證各重要臟器供血供氧[5]。結(jié)合上述觀點(diǎn)，我們假設(shè)GDFT能夠預(yù)防老年結(jié)直腸癌根治術(shù)病人POCD的發(fā)生，進(jìn)而開展本研究加以驗(yàn)證。

對象與方法

一、對象

2014年2月～2018年2月于全身麻醉下行結(jié)直腸癌根治術(shù)的老年病人98例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡65～74歲，ASA分級Ⅱ～Ⅲ級，體重指數(shù)(body mass index，BMI)18.5～23.9 kg/m2，初中以上學(xué)歷，術(shù)前簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination MMSE)評分≥27分。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前合并嚴(yán)重心肺功能障礙，術(shù)前意識不清或存在認(rèn)知功能障礙，合并精神疾病或服用精神類藥物，術(shù)中出現(xiàn)心力衰竭或過敏等嚴(yán)重并發(fā)癥，深靜脈穿刺困難，拒絕簽署知情同意書或要求退出本試驗(yàn)者。使用SPSS 17.0軟件生成隨機(jī)序列號，隨機(jī)分配至目標(biāo)導(dǎo)向容量治療組(GDFT組)和對照組(Con組)。本研究已獲我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有病人均簽署知情同意書。

二、方法

1.麻醉誘導(dǎo)與維持：入室后監(jiān)測心電圖、心率、無創(chuàng)血壓、血氧飽和度并開放上肢靜脈輸液通路。面罩吸氧行給氧去氮(氧濃度100%，氧流量10～12 L/min)。1%利多卡因局部麻醉下行橈動脈穿刺置管并連接Vigileo-FloTrac系統(tǒng)，用于監(jiān)測每搏變異度(stroke volume variation，SVV)。靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。麻醉誘導(dǎo)后行經(jīng)口明視氣管內(nèi)插管，確認(rèn)導(dǎo)管位置及深度后固定導(dǎo)管，調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率12～16次/分鐘、吸呼比1∶1.5，維持呼氣末CO2在35～40 mmHg之間。調(diào)整病人體位保持頭低腳高位，頭略偏向左側(cè)行右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管，置入三腔靜脈導(dǎo)管用于測定中心靜脈壓、補(bǔ)液及血管活性藥物泵注。靜脈泵注丙泊酚每小時4～12 mg/kg、羅庫溴銨每小時0.15～0.3 mg/kg、瑞芬太尼每分鐘0.05～2 μg/kg，間斷靜脈注射舒芬太尼進(jìn)行麻醉維持。

2.試驗(yàn)設(shè)計(jì)與分組：本研究為隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)。使用SPSS 17.0生成隨機(jī)序列號，將病人分配至相應(yīng)組內(nèi)。病人及其家屬均不清楚受試分組情況。為術(shù)中安全，麻醉醫(yī)生了解病人分組情況并依據(jù)病人分組進(jìn)行相應(yīng)干預(yù)。各時點(diǎn)血標(biāo)本采集由不參與本試驗(yàn)的手術(shù)室護(hù)士或麻醉護(hù)士完成。術(shù)后結(jié)局指標(biāo)由不參與本研究的病房護(hù)士評估記錄。試驗(yàn)結(jié)束后將數(shù)據(jù)交由我院統(tǒng)計(jì)教研室進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。GDFT組病人于SVV指導(dǎo)下行GDFT，病人入室后靜脈注射乳酸林格氏液7 ml/kg，輸注速度15 ml/min。維持術(shù)中SVV在10%～13%之間，若SVV<10%則繼續(xù)觀察。若SVV>13%則快速靜滴羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液250 ml并持續(xù)監(jiān)測SVV。Con組病人補(bǔ)液總量=生理需要量+補(bǔ)償性擴(kuò)容量+累積缺失量+第三間隙丟失量，其中生理需要量按照4∶2∶1補(bǔ)液原則靜滴乳酸林格氏液；補(bǔ)償性擴(kuò)容量靜滴羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液7 ml/kg；累積缺失量依據(jù)術(shù)中失血情況靜滴等量羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液；第三間隙丟失量靜滴乳酸林格氏液5 ml/kg。

3.觀察指標(biāo)：本研究采用MMSE作為POCD診斷工具。于術(shù)前1天、術(shù)后1天、術(shù)后3天、術(shù)后1周、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月評估病人MMSE評分。POCD采用1個標(biāo)準(zhǔn)差(1 standard deviation，1 SD)原則進(jìn)行診斷。1SD原則是將術(shù)后MMSE分值與術(shù)前MMSE分值相減，術(shù)后MMSE分值下降幅度超過術(shù)前全部病人MMSE基礎(chǔ)值的1個標(biāo)準(zhǔn)差，則診斷該病人POCD[6]。于術(shù)前1天、術(shù)后1天、術(shù)后3天、術(shù)后1周抽取外周靜脈血檢測S100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)。

三、統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

1.病人一般資料：本研究共觀察病人424例，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人共計(jì)104例。GDFT組中有2例病人于術(shù)前要求退出本試驗(yàn)，1例因深靜脈穿刺困難未納入。Con組中1例病人于術(shù)前離院未實(shí)施手術(shù)，1例病人要求退出本試驗(yàn)、1例病人因深靜脈穿刺困難未納入。最終兩組各納入49例。兩組病人年齡、性別、BMI、ASA分級、手術(shù)時間、術(shù)前MMSE分值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.POCD發(fā)生率：兩組病人術(shù)后1周內(nèi)均完成試驗(yàn)，無退出和失訪。術(shù)后1個月時GDFT組和Con組分別有1例、2例病人失訪；術(shù)后3個月時兩組各有3例病人失訪；術(shù)后6個月時GDFT組和Con組最終分別納入45例、44例。研究結(jié)果顯示，GDFT組病人術(shù)后1天、術(shù)后3天、術(shù)后1周、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月POCD發(fā)生率均顯著低于Con組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.S100β蛋白、NSE濃度比較見表3。兩組病人術(shù)前1天S100β蛋白、NSE濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。GDFT組病人術(shù)后1天、術(shù)后3天、術(shù)后1周S100β蛋白、NSE濃度低于Con組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組病人一般資料比較

表2 兩組病人POCD發(fā)生率的比較[例(%)]

注：與Con組比較，aP<0.05

表3 兩組病人S100β蛋白、NSE的比較

注：與Con組比較，aP<0.001；與術(shù)前1天比較，bP<0.001

討 論

本研究結(jié)果顯示，GDFT能夠有效預(yù)防行結(jié)直腸癌根治術(shù)老年病人術(shù)后6個月內(nèi)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

GDFT在胃腸道手術(shù)中廣泛應(yīng)用的原因主要包括以下幾點(diǎn)：(1)胃腸道手術(shù)病人機(jī)體一般情況較差，血容量不足，若術(shù)中采用常規(guī)補(bǔ)液方式無法保證重要臟器灌注；(2)老年病人心臟代償功能欠佳，若術(shù)中大量補(bǔ)液易引起心力衰竭等心血管不良事件；(3)胃腸道對低容量所致缺血較為敏感，若長期處于低灌注狀態(tài)可能造成胃腸道功能損傷，影響病人預(yù)后。SVV作為實(shí)時動態(tài)血流動力學(xué)監(jiān)測指標(biāo)，在反應(yīng)機(jī)體容量狀態(tài)時具有一定優(yōu)勢，故逐步用于引導(dǎo)GDFT[7-8]。Vigileo-FloTrac系統(tǒng)能夠通過橈動脈監(jiān)測SVV，目前普遍將SVV大于13%作為機(jī)體容量不足的指標(biāo)[9]。

MMSE是評估病人認(rèn)知功能的重要評估工具之一，具有耗時短、受試者配合度高等優(yōu)點(diǎn)?？紤]臨床實(shí)際情況，本研究采用MMSE并依據(jù)1SD原則診斷POCD。本研究結(jié)果顯示，GDFT能夠有效降低術(shù)后6個月內(nèi)POCD發(fā)生率，該結(jié)果與Zhang等[10]的研究結(jié)果一致。POCD發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，病人自身易感因素及外界促發(fā)因素均會直接影響POCD的發(fā)生發(fā)展，盡管本研究指出GDFT能夠預(yù)防POCD，但現(xiàn)有研究尚無法完全解釋GDFT預(yù)防POCD的作用機(jī)制。GDFT預(yù)防POCD的作用機(jī)制可能包括以下兩點(diǎn)：(1)采用GDFT有助于維持術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定，避免血流動力學(xué)波動誘發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)[11-12]；(2)GDFT能夠精準(zhǔn)維持病人血容量狀態(tài)，既可避免腦灌注不足又可降低容量過多所致腦組織水腫[13]。

S100β蛋白和NSE是反應(yīng)腦組織神經(jīng)元損傷的特異性指標(biāo)，POCD病人術(shù)后S100β蛋白和NSE濃度顯著升高[14-15]。本研究結(jié)果顯示，GDFT能夠有效降低術(shù)后1～7天內(nèi)S100β蛋白和NSE濃度，組間差異與POCD發(fā)生率一致。Silva等[16]研究顯示，S100β蛋白和NSE與POCD有明顯相關(guān)性。另外，Rappold等[17]研究顯示，S100β蛋白和NSE具有預(yù)測POCD的作用。

本研究尚存在以下局限性。首先，受人力物力所限，本研究將隨訪時限定義至術(shù)后6個月，故GDFT對POCD的遠(yuǎn)期影響尚需更多試驗(yàn)加以驗(yàn)證。其次，POCD的發(fā)生與病人年齡呈正相關(guān)，但為減少混雜因素，本研究納入病人年齡在65～74歲之間，因此本研究結(jié)論無法外推至75歲以上病人。

綜上所述，GDFT能夠降低結(jié)直腸癌根治術(shù)老年病人術(shù)后6個月內(nèi)認(rèn)知功能障礙發(fā)生率。但結(jié)論尚需更多大樣本量隨機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。