李旭升 汪圣毅 程彥

[摘要] 目的 探討直腸癌患者神經(jīng)浸潤(rùn)（perineuralinvasion，PNI）的臨床病理特征及其影響因素，為直腸癌治療方案選擇提供依據(jù)。 方法 選取2017年9月～2018年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科行直腸癌根治術(shù)的243例患者臨床病理資料。根據(jù)有無(wú)PNI將患者分為PNI組和無(wú)PNI組。收集患者手術(shù)前1周內(nèi)血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原19-9（Carbohydrate antigen19-9，CA19-9）。記錄患者性別、年齡、體重指數(shù)（Body mass index，BMI）、原發(fā)腫瘤（T分期）、區(qū)域淋巴結(jié)（N分期）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M分期）、Duke分期、臨床病理分期（pTNM）、組織學(xué)分型、組織分化等級(jí)、脈管癌栓、大體分型、腫瘤最大徑等相關(guān)數(shù)據(jù)。采用單因素和多因素分析PNI的影響因素。 結(jié)果兩組在年齡、性別、BMI、術(shù)前NLR、術(shù)前PLR、組織學(xué)分型方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），在脈管癌栓、pTNM分期、T分期、N分期、M分期、Duke分期、分化等級(jí)、腫瘤直徑、大體分型、CEA、CA19-9方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，脈管癌栓、大體分型、分化等級(jí)為PNI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 術(shù)前CEA、CA19-9對(duì)PNI有提示作用，多因素分析下，大體分型、分化等級(jí)可作為影響直腸癌患者PNI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 直腸癌;PNI;大體分型;影響因素

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.34? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）09-0011-04

[Abstract] Objective To explore the clinicopathological characteristics and influencing factors of perineural invasion（PNI） in patients with rectal cancer， and to provide basis for the selection of treatment options for rectal cancer. Methods The clinicopathological data of 243 patients undergoing radical rectal cancer surgery in the Department of General Surgery in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University from September 2017 to December 2018 were selected. Patients were divided into PNI group and non-PNI group according to the presence or absence of PNI. The blood routine and tumor markers including lymphocyte count， monocyte count， neutrophil count， platelet count， carcinoembryonic antigen（CEA）， carbohydrate antigen 19-9（CA19-9） within one week before surgery were collected. Patient's gender， age， body mass index（BMI）， primary tumor（T stage）， regional lymph nodes（N stage）， distant metastasis（M stage）， Duke stage， clinicopathological stage（pTNM）， tissue relevant data such as tissue classification， tissue differentiation grade， vascular tumor thrombus， gross classification， tumor diameter， etc were recorded. Factors Affecting the PNI were analyzed using univariate and multivariate analysis. Results There were no significant differences in age， gender， BMI， preoperative NLR， preoperative PLR， and histological classification between the two groups（P>0.05）. There were significant differences in vascular tumor thrombus， pTNM stage， T stage， N stage， M stage， Duke stage， differentiation grade， tumor diameter， gross classification， CEA， CA19-9（P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that vascular cancer thrombus， gross classification， and differentiation grade were independent risk factors for PNI. Conclusion Preoperative CEA and CA19-9 have a suggestive effect on PNI. Under multivariate analysis， gross classification and differentiation grade can be used as independent risk factors for PNI in patients with rectal cancer.

[Key words] Rectal cancer; PNI; Gross classification; Influencing factors

結(jié)直腸癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)結(jié)直腸癌是第三高發(fā)腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第四大最常見(jiàn)因素[1]。目前我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年上升，得益于診斷技術(shù)及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的結(jié)直腸癌可以在早期確診，但結(jié)直腸癌的主要治療手段是根治性手術(shù)切除、放療及化療等綜合治療，目前綜合治療的療效較前已有明顯改善，但仍有50%患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這也是結(jié)直腸癌患者預(yù)后差的主要原因[2]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PNI也是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的重要影響因素[3]。

有研究表明，PNI是直腸癌5年總生存率和5年無(wú)病生存率的重要影響因素，PNI陽(yáng)性可作為直腸癌術(shù)后預(yù)后的重要參考指標(biāo)[4]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National comprehensive cancer network，NCCN）的臨床實(shí)踐指南將PNI陽(yáng)性作為直腸復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)因素，并建議對(duì)Ⅱ期PNI陽(yáng)性的直腸癌患者進(jìn)行輔助治療[5]。然而，盡管PNI具有很強(qiáng)的預(yù)后作用，但其只能在術(shù)后病理中進(jìn)行明確，因此在術(shù)前預(yù)測(cè)PNI有助于選擇更佳的治療方案，包括是否需要術(shù)前新輔助治療以及決定手術(shù)方式選擇。本研究回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院施行直腸癌根治手術(shù)患者的臨床病理資料，明確直腸癌患者PNI與臨床病理的關(guān)系，為直腸癌的治療方案選擇提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年9月～2018年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科行直腸癌根治術(shù)患者臨床病理資料，獲得患者性別、年齡、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、淋巴結(jié)清掃數(shù)、是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、pTNM、組織學(xué)分型、組織分化等級(jí)、腫瘤最大徑、PNI和脈管癌栓等數(shù)據(jù)，由病理科醫(yī)師對(duì)手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行診斷并得出結(jié)論。根據(jù)第八版《美國(guó)癌癥分期聯(lián)合會(huì)（American joint committee on cancer，AJCC）腫瘤分期手冊(cè)》[6]確定術(shù)后T分期、N分期、M分期。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象243例：性別：男147例（60.5%），女96例（39.5%）;大體分型：非浸潤(rùn)型（隆起型及潰瘍型）94例（38.7%），浸潤(rùn)型149例（61.3%）;組織學(xué)分型：腺癌（管狀腺癌、乳頭狀腺癌、黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌）241例（99.2%），非腺癌（未分化癌）2例（0.8%）;分化等級(jí)：低分化及未分化43例（17.7%），高分化及中分化200例（82.3%）;pTNM分期：Ⅰ期66例（27.2%），Ⅱ期65例（26.7%），Ⅲ期98例（40.3%），Ⅳ期14例（5.8%）;原發(fā)腫瘤：T1為9例（3.7%），T2為79例（32.5%），T3為141例（58.0%），T4為14例（5.8%）;區(qū)域淋巴結(jié)：N0期135例（55.6%），N1期57例（23.4%），N2期51例（21.0%）;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移16例（6.6%），無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移227例（93.4%）;Duke分期：A期67例（27.6%），B期64例（26.3%），C期96例（39.5%），D期16例（6.6%）;PNI：有PNI組122例（50.2%），無(wú)PNI組121例（49.8%）;脈管癌栓：有脈管癌栓122例（50.2%），無(wú)脈管癌栓121例（49.8%）;腫瘤最大徑：≤3 cm組 61例（25.1%），>3 cm組 182例（74.9%）;癌胚抗原（CEA）：正常（<5 μg/L）147例（60.5%），異常（≥5 μg/L）96例（39.5%）;糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）：正常（<35 U/mL）212例（87.2%），異常（≥35 U/mL）31例（12.8%）;BMI值為13.30～37.80（22.85±3.45）kg/m2;年齡31～88歲（61.29±11.14歲）;根據(jù)ROC曲線計(jì)算術(shù)前NLR及PLR臨界值分別為1.925及123.5，術(shù)前 NLR值;高NLR組（NLR≥1.925）134例（55.1%），低NLR組（NLR<1.925）109例（44.9%）;術(shù)前PLR值：高PLR組（PLR≥123.5）124例（51.0%），低PLR組（PLR<123.5）119例（49.0%）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前診斷明確，腸鏡活檢為直腸癌，接受手術(shù)且術(shù)后病理診斷明確;②行根治性切除術(shù)且術(shù)后病理明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期存在其他臟器感染影響血象指標(biāo)者;②術(shù)前接受化放療者;③術(shù)前輸血者;④僅腸鏡等診斷，無(wú)術(shù)后病理者;⑤行姑息手術(shù)者;⑥術(shù)后病理資料不全者;⑦檢驗(yàn)結(jié)果超過(guò)術(shù)前1周者;⑧急診手術(shù)者。

本研究入組患者均自愿簽署知情同意書(shū)，且本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.3實(shí)驗(yàn)室及病理檢查

患者入院常規(guī)行血液檢查，采取外周靜脈血，收集患者手術(shù)前1周內(nèi)血常規(guī)指標(biāo)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)，從而計(jì)算中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率（Neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、血小板淋巴細(xì)胞比率（Platelet lymphocyte ratio，PLR）。另外收集腫瘤相關(guān)指標(biāo)癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）。直腸標(biāo)本采用福爾馬林溶液固定，送病理科行大體標(biāo)本及鏡下檢查。

1.4 分析方法

根據(jù)患者術(shù)后病理資料分為PNI組和無(wú)PNI組。對(duì)兩組病理特征進(jìn)行單因素分析，單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的納入多因素Logistic回歸分析確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Statistical Product and Service Solutions 22.0（SPSS22.0）統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，符合正態(tài)分布和方差齊性使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布和方差不齊的使用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果

PNI組和無(wú)PNI組在年齡、性別、BMI、術(shù)前NLR、術(shù)前PLR、組織學(xué)分型方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），在脈管癌栓、pTNM分期、T分期、N分期、M分期、Duke分期、分化等級(jí)、腫瘤直徑、大體分型、CEA、CA19-9方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2多因素 Logistic 回歸分析結(jié)果

將脈管癌栓、pTNM分期、T分期、N分期、M分期、Duke分期、分化等級(jí)、腫瘤直徑、大體分型、CEA、CA19-9等單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明，脈管癌栓、分化等級(jí)、大體分型是PNI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

3討論

自1835年Crnveilheir首次公開(kāi)報(bào)道在頭頸部惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了PNI現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)當(dāng)頭頸部癌癥向顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)腫瘤細(xì)胞會(huì)沿著神經(jīng)纖維向顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[7]。從此，醫(yī)學(xué)界開(kāi)始關(guān)注PNI。PNI是腫瘤神經(jīng)侵襲的過(guò)程。它同時(shí)被稱為腫瘤神經(jīng)性擴(kuò)散或神經(jīng)周?chē)鷶U(kuò)散。PNI被認(rèn)為是一種特殊的病理實(shí)體，能在沒(méi)有淋巴或血管侵犯的條件下觀察到。在一些惡性腫瘤中如胰腺癌[8]、結(jié)直腸癌[9]、前列腺癌[10]、胃癌[11]及膽管癌[12]等，PNI是預(yù)后不良的標(biāo)志，同時(shí)預(yù)示著生存率下降。它可能是腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移播散的途徑，重要性超出其他任何局部的浸潤(rùn)。根據(jù)本研究結(jié)果，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移雖然與PNI有關(guān)系，但并非PNI獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，周?chē)鶳NI是直腸癌術(shù)后預(yù)后的重要影響因素[13]。多項(xiàng)研究表明結(jié)直腸腫瘤中PNI的存在與患者5年總生存率和5年無(wú)病生存率、局部復(fù)發(fā)率的上升以及在切除時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病灶之間存在顯著相關(guān)性[4，14]。在結(jié)直腸癌中，PNI的陽(yáng)性率可高達(dá)33%[15]，在本研究中，PNI的陽(yáng)性率為50.2%，這可能與我國(guó)直腸癌患者確診時(shí)病理分期較晚、腫瘤直徑大、腫塊多成浸潤(rùn)型且腹膜反折下周?chē)窠?jīng)叢豐富等直腸癌的流行病學(xué)及直腸周?chē)窠?jīng)結(jié)構(gòu)有關(guān)。本研究表明隨著術(shù)后病理分期的變晚及腫瘤直徑增大，PNI陽(yáng)性率也隨之增加。

炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是腫瘤進(jìn)展過(guò)程中的標(biāo)志性特征之一[16]。炎癥反應(yīng)可以分為局部炎癥反應(yīng)和系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，其中炎癥反應(yīng)已被證實(shí)是結(jié)直腸癌的不利預(yù)后因素。NLR、PLR為常用的系統(tǒng)炎癥指標(biāo)，有研究表明術(shù)前外周血高NLR值的直腸癌患者預(yù)后差，且是無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。本研究結(jié)果顯示術(shù)前NLR、PLR值與PNI狀態(tài)無(wú)關(guān)，這說(shuō)明PNI與炎癥反應(yīng)之間無(wú)明顯關(guān)系，而是一種特殊的腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移播散的途徑。

腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤的早期診斷和術(shù)后評(píng)估中受到了越來(lái)越多的關(guān)注。有關(guān)研究表明[18]，CEA是直腸癌診斷與術(shù)后評(píng)估的重要腫瘤指標(biāo)，其在直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用;CA19-9在直腸癌的診斷及術(shù)后評(píng)估中具有一定作用。但其敏感性及特異性都不如CEA。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前CEA、CA19-9升高與PNI有關(guān)，多因素分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在直腸癌中，影響腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的因素有侵襲深度、分化等級(jí)及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[19]。本研究結(jié)果表明，PNI雖與腫瘤T分期、N分期、組織分化等級(jí)都有關(guān)系，但只有分化等級(jí)是PNI獨(dú)立危險(xiǎn)因素。低分化PNI陽(yáng)性危險(xiǎn)度是高中分化2.793倍（95%CI：1.144～6.817）。這是因?yàn)槟[瘤分化等級(jí)越低，腫瘤惡性等級(jí)越高，意味著腫瘤局部浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移潛能越大，預(yù)后越差。人民衛(wèi)生出版社第九版《外科學(xué)》將直腸腫塊大體分型分為潰瘍型、腫塊型、浸潤(rùn)型，浸潤(rùn)型腫塊較非浸潤(rùn)型分化等級(jí)低，轉(zhuǎn)移早且預(yù)后差[20]。根據(jù)本研究結(jié)果顯示浸潤(rùn)型腫塊PNI陽(yáng)性危險(xiǎn)度是非浸潤(rùn)型的2.061倍，95%CI（1.306～3.251）。

有研究表明，脈管癌栓陽(yáng)性的直腸癌患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增大，脈管浸潤(rùn)作為直腸癌術(shù)后預(yù)后差的因素伴隨PNI預(yù)示更差的預(yù)后[21]。本研究表明PNI與脈管浸潤(rùn)情況存在相關(guān)且是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在全部122例脈管浸潤(rùn)陽(yáng)性的患者中88例伴PNI。但脈管癌栓術(shù)前無(wú)法獲得確定結(jié)果，而根據(jù)術(shù)前腸鏡可獲得腫瘤分化等級(jí)及腫瘤大體分型，因此可根據(jù)術(shù)前腸鏡結(jié)果及活檢病理預(yù)測(cè)PNI狀態(tài)。

總之，本研究結(jié)果顯示直腸癌患者PNI不僅取決于腫瘤本身生物學(xué)特性，也與腫瘤生長(zhǎng)方式、腫瘤指標(biāo)等存在聯(lián)系，進(jìn)一步明確直腸惡性腫瘤PNI的影響因素，根據(jù)術(shù)前腫瘤大體分型及分化等級(jí)等指標(biāo)在術(shù)前評(píng)估PNI發(fā)生的可能，為術(shù)前精確評(píng)估患者病情及對(duì)患者制定最優(yōu)的治療方案有重要意義。由于本研究局限性，其結(jié)果尚需大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2019-11-25）