王玉琢，張一鳴，董曉蓮，王學(xué)才，朱建福，王娜，江峰，陳躍，姜慶五，付朝偉

研究報告

2型糖尿病易感基因SNP位點對生活方式干預(yù)降低血糖應(yīng)答效果的修飾效應(yīng)

王玉琢1，張一鳴2，董曉蓮2，王學(xué)才2，朱建福2，王娜1，江峰1，陳躍3，姜慶五1，付朝偉1

1. 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室，公共衛(wèi)生安全教育部重點實驗室，國家衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生技術(shù)評估重點實驗室(復(fù)旦大學(xué))，上海 200032 2. 浙江省德清縣疾病預(yù)防控制中心，德清縣 313200 3. 加拿大渥太華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，渥太華 K1N6N5

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一些2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)易感基因位點不僅與T2DM的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，還會影響生活方式干預(yù)效果。為進一步探究T2DM易感基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)位點對生活方式干預(yù)降低高危人群血糖應(yīng)答效果的修飾作用，本課題組在德清農(nóng)村社區(qū)開展了生活方式干預(yù)試驗(2017年6月~12月，對干預(yù)組的研究對象進行強化生活方式干預(yù)，對照組僅接受常規(guī)健康知識宣教)，并對研究對象進行SNP基因分型。研究發(fā)現(xiàn)，對于rs9502570，干預(yù)組中的CC+CT基因型人群的空腹血糖降低值顯著高于TT基因型(=0.031)；干預(yù)組中CC+CT基因型人群的糖化血紅蛋白值降低值為0.03%，TT基因型人群的糖化血紅蛋白值升高了0.27% (=0.012)；CC+CT和TT基因型干預(yù)組和對照組的空腹血糖和糖化血紅蛋白前后差值差之間也有統(tǒng)計學(xué)差異(均為<0.001)。對于rs10811661，干預(yù)組中TT基因型人群的空腹血糖降低值顯著高于CC+CT基因型(=0.021)；TT和CC+CT基因型干預(yù)組和對照組的空腹血糖前后差值差之間亦有統(tǒng)計學(xué)差異(<0.001)。上述研究結(jié)果表明，rs9502570、rs10811661兩個位點會在一定程度上修飾高危人群對T2DM生活方式干預(yù)降低血糖的應(yīng)答效果，為今后進一步研制糖尿病高危人群個體化干預(yù)措施提供了客觀依據(jù)。

2型糖尿?。簧罘绞礁深A(yù)；高危人群；單核苷酸多態(tài)性

遺傳因素在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的發(fā)生發(fā)展中起到非常重要的作用，約占糖尿病致病因素的40%[1]。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study, GWAS)的發(fā)展，研究者們發(fā)現(xiàn)了不少與T2DM相關(guān)的易感基因，截至2018年9月，已發(fā)現(xiàn)279個T2DM易感基因位點[2]。研究發(fā)現(xiàn)，一些T2DM易感基因位點不僅與T2DM的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，還會影響個體對T2DM生活方式干預(yù)的易感性，進而影響生活方式干預(yù)的效果[3~5]。例如在Haupt等[6]的研究中，基因中的Q等位基因與生活方式干預(yù)后胰島素敏感性的增加顯著相關(guān)。目前關(guān)于T2DM易感基因?qū)2DM生活方式干預(yù)效果影響的研究并不多，在中國農(nóng)村社區(qū)高危人群中開展的更少。因此，本研究通過分析多個T2DM易感基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)對生活方式干預(yù)降低糖化血紅蛋白、空腹血糖應(yīng)答效果的影響，探討不同基因型群體對生活方式干預(yù)的易感性，以期為T2DM高危人群個體化預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用隨機整群抽樣，在浙江省湖州市德清縣農(nóng)村社區(qū)中隨機抽取了兩個社區(qū)，其中M鎮(zhèn)作為干預(yù)社區(qū)，Y鎮(zhèn)作為對照社區(qū)，根據(jù)納入與排除標準在兩個社區(qū)中招募研究對象。研究對象納入標準(需同時符合以下5項標準)：(1)所選社區(qū)戶籍居民；(2)年齡在18周歲及以上；(3)近期無遷出計劃；(4)愿意配合調(diào)查及體檢，并簽署知情同意書；(5) T2DM高危人群：體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)≥25 kg/m2和/或空腹血糖受損。研究對象排除標準(符合以下任一標準)：(1)非所在社區(qū)戶籍居民；(2)年齡不滿18周歲；(3)不能提供知情同意書或配合體檢；(4)近期計劃遷出當(dāng)?shù)兀?5)患有T2DM和嚴重心腦血管疾病。干預(yù)組納入高危人群合格對象446人，隨訪了398人，最終有377人成功進行了SNP基因分型。對照組中納入高危人群377人，隨訪了336人，最終有306人成功進行了SNP基因分型。本課題經(jīng)由復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院倫理學(xué)委員會批準(批準號：IRB# 07-06-0099和#2014-03-0480)。項目開始前由課題組成員向所有招募的參與者介紹本次研究的內(nèi)容和研究目的，研究對象自愿參加并都簽署了知情同意書。

1.2 生活方式干預(yù)

2017年6 ~12月，對干預(yù)組的研究對象進行生活方式干預(yù)。干預(yù)內(nèi)容包括：開展4次健康教育主題講座，發(fā)放健康教育材料。社區(qū)醫(yī)生每月入戶隨訪一次，了解研究對象的飲食、運動情況和體重、腰圍等的變化情況并記錄在隨訪調(diào)查表上，給出有針對性的生活方式指導(dǎo)意見，并與研究對象共同制定隨訪目標，干預(yù)時間為6個月。對照組僅接受德清縣社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心給予的常規(guī)健康知識宣教。

1.3 T2DM易感基因位點的選擇

在https://www.ebi.ac.uk/gwas/網(wǎng)站上搜索diabetes mellitus，得到279個T2DM易感基因。篩選策略如下：(1)截至2018年9月30日，GWAS報道的<5×10–8的T2DM陽性位點；(2)使用SNP info Web Server、SNP Predication Function等進行功能預(yù)測得到的功能性位點；(3)優(yōu)先選擇在亞洲人中驗證的位點。最終，選取了與T2DM發(fā)病相關(guān)的41個基因中的43個位點，具體見表1。

表1 43個基因位點的基本信息

續(xù)表1

MAF為最小等位基因頻率；HWE為哈德–溫伯格平衡的顯著性檢驗結(jié)果。

1.4 信息收集方法與內(nèi)容

使用自制生活方式調(diào)查問卷，于干預(yù)前(2017年5月)由鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院的醫(yī)務(wù)人員(統(tǒng)一培訓(xùn)后)進行一對一的問卷調(diào)查。在干預(yù)前和干預(yù)后分別進行免費的體格檢查包括身高、體重、腰圍和血壓，并抽取空腹8 h以上的靜脈血，采用標準葡萄糖酶氧化法檢測空腹血糖，采用自動生化檢測儀檢測糖化血紅蛋白，由杭州迪安公司完成檢測。

在德清隊列血庫中挑選本次研究高危人群的血凝塊標本，用離心柱法提取DNA，使用SNP時間飛行質(zhì)譜生物芯片系統(tǒng)(MassARRAY Sequenom平臺)進行SNP基因分型[7]。

1.5 變量定義和疾病診斷標準

T2DM：指空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或正在接受糖尿病治療[8]。高血壓：收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg，或者正在服用抗高血壓藥物或正在接受抗高血壓治療[9]。吸煙：每天吸煙1支及以上且持續(xù)時間超過3個月定義為吸煙[10]。飲酒：每周至少飲酒1次且持續(xù)時間超過3個月定義為飲 酒[11]。規(guī)律體育鍛煉：每周至少運動1次，每次至少30 min以上中等強度活動且持續(xù)時間超過3個月[10]。飲茶：每天至少飲茶1次且持續(xù)時間超過3個月[10]。體質(zhì)指數(shù)：BMI=體重/身高2(kg/m2)，低體重：BMI<18.5 kg/m2，正常：18.5 kg/m2

1.6 數(shù)據(jù)分析

采用Epidata3.1建立數(shù)據(jù)庫，由復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院研究生進行數(shù)據(jù)雙錄入。使用SPSS19.0、Plink、R studio軟件進行統(tǒng)計分析。用均數(shù)±標準差描述正態(tài)分布(近似正態(tài)分布)型數(shù)據(jù)，比較組內(nèi)差異使用配對檢驗，比較組間差異使用方差分析或檢驗，用頻數(shù)和百分比對分類變量進行描述，用卡方檢驗來比較組間分布差異。對于非正態(tài)分布的計量資料使用Mann-Whitney U檢驗。使用協(xié)方差分析校正混雜因素對關(guān)聯(lián)分析的影響。以<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并以檢驗的次數(shù)用Bonferroni法校正多重檢驗的值閾值為0.05/43。

2 結(jié)果與分析

2.1 研究對象基線特征

干預(yù)組中男性169人，女性208人，平均年齡為(64.02±10.66)歲；對照組中男性162人，女性144人，平均年齡為(65.09±9.17)歲。在基線調(diào)查時，與對照組相比，干預(yù)組初中及以上文化程度者所占比例更高，務(wù)農(nóng)的比例更低，腰圍平均值更低，收縮壓平均值更高，空腹血糖平均值更高，糖化血紅蛋白值更高，甘油三酯的平均值較低，超重的比例更低，飲茶的人更多(表2)。

2.2 易感基因SNP對干預(yù)后血糖變化情況的影響

在調(diào)整了性別、年齡、文化程度、高血壓、超重、T2DM家族史、吸煙、飲酒、飲茶、規(guī)律體育鍛煉和飲食偏好等協(xié)變量后，43個SNP除了rs9502570和rs10811661外，其余SNP未發(fā)現(xiàn)對生活方式干預(yù)效果有統(tǒng)計學(xué)影響。如表3所示，對于rs9502570，干預(yù)后干預(yù)組的CC+CT基因型人群的空腹血糖平均值比TT基因型人群降低更多(0.31 mmol/L–0.01 mmol/L,=0.031)，經(jīng)Bonferroni校正后，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)。同時，干預(yù)組和對照組的空腹血糖前后差值差CC+CT基因型降低也高于TT基因型(0.26 mmol/L0.14 mmol/L,<0.001)，經(jīng)Bonferroni校正后，差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05) (表3)。干預(yù)后干預(yù)組的CC+CT基因型人群的糖化血紅蛋白平均值降低了0.03%，而TT基因型的糖化血紅蛋白平均值升高了0.27% (=0.012)，經(jīng)Bon-ferroni校正后，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)。CC+CT和TT基因型的干預(yù)組和對照組的糖化血紅蛋白前后差值差之間也有統(tǒng)計學(xué)差異(–0.29 mmol/L–0.09 mmol/L,<0.001)，經(jīng)Bonferroni校正后，差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)。未調(diào)整相關(guān)協(xié)變量的分析結(jié)果見附表1。

對于rs10811661，干預(yù)后干預(yù)組的TT基因型人群的空腹血糖平均值比CC+CT基因型人群降低更多(0.44 mmol/L0.12 mmol/L,=0.021)。經(jīng)Bonferroni校正后，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05) (表4)。同時，TT和CC+CT基因型的干預(yù)組和對照組的空腹血糖前后差值差之間有統(tǒng)計學(xué)差異(0.40 mmol/L0.16 mmol/L,<0.001)。經(jīng)Bonferroni校正后，差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)。但是，未發(fā)現(xiàn)干預(yù)組內(nèi)和對照組內(nèi)不同基因型的糖化血紅蛋白值前后差值之間有統(tǒng)計學(xué)差異(>0.05)。未調(diào)整相關(guān)協(xié)變量的分析結(jié)果見附表2。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)基因附近的rs9502570與干預(yù)效果有關(guān)，具體表現(xiàn)在對空腹血糖變化值和糖化血紅蛋白變化值的影響上。干預(yù)組中rs9502570的CC+CT基因型人群的空腹血糖平均值比TT基因型下降得更多，其對生活方式干預(yù)的凈效應(yīng)也更強，提示rs9502570的CC+CT基因型人群對生活方式干預(yù)降低空腹血糖的應(yīng)答效果更敏感。同時，干預(yù)組中CC+CT基因型對象糖化血紅蛋白值降低而TT基因型對象糖化血紅蛋白值升高，并且CC+CT基因型對象的干預(yù)組和對照組糖化血紅蛋白前后差值差之間亦有統(tǒng)計學(xué)差異，提示rs9502570的CC+CT基因型人群對生活方式干預(yù)降低糖化血紅蛋白值的應(yīng)答效果更敏感。rs9502570位于RREB1基因附近，RREB1基因與空腹血糖升高有強烈的相關(guān)性[13]。盡管目前rs9502570與糖尿病發(fā)病之間的生物學(xué)機制尚不清楚，但在一項關(guān)于GWAS研究的meta分析中指出該基因位點與T2DM的發(fā)病有關(guān)[14]。研究顯示，基因中的風(fēng)險等位基因可能與T2DM中的胰腺β細胞功能障礙有關(guān)[15]，進而導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。本研究首次發(fā)現(xiàn)基因附近的rs9502570位點會修飾個體對T2DM生活方式干預(yù)降低空腹血糖和糖化血紅蛋白值的應(yīng)答效果。

表2 干預(yù)組和對照組基線人群特征

本研究也發(fā)現(xiàn)基因附近的rs10811661與生活方式的血糖干預(yù)效果有關(guān)，具體表現(xiàn)在對空腹血糖值變化的影響上，即干預(yù)組中TT基因型人群的空腹血糖平均值比CC+CT基因型降低得更多，其生活方式干預(yù)的凈效應(yīng)更大，提示rs10811661位點的TT基因型人群對生活方式干預(yù)降低空腹血糖的應(yīng)答效果更敏感。基因位于9p21號染色體區(qū)域，該區(qū)域是心血管疾病最強的遺傳易感性位點[16]，同樣也與T2DM[17,18]、阿茲海默病[19]、青光眼[20]和牙周病[21]的發(fā)病密切相關(guān)。在法國Duesing等[22]、日本Takeuchi等[23]和中國Wu等[24]的研究中均發(fā)現(xiàn)位于基因附近的rs10811661位點與T2DM有很強的相關(guān)性。研究表明與胰島β細胞功能受損有關(guān)，同時在葡萄糖毒性轉(zhuǎn)導(dǎo)和胰島β細胞再生能力中發(fā)揮一定作用，進而導(dǎo)致T2DM的發(fā)生[25]。本研究也是首次發(fā)現(xiàn)基因附近的rs10811661位點會修飾個體對T2DM生活方式干預(yù)降低空腹血糖的應(yīng)答效果的研究。

表3 rs9502570的不同基因型在干預(yù)組和對照組空腹血糖、糖化血紅蛋白值前后差值對比

d為干預(yù)組與對照組的差值，1表示TT基因型人群中干預(yù)組和對照組空腹血糖前后差值的協(xié)方差分析的顯著性檢驗結(jié)果，2表示CC+CT基因型人群中干預(yù)組和對照組空腹血糖前后差值的協(xié)方差分析的顯著性檢驗結(jié)果，*表示干預(yù)組內(nèi)或?qū)φ战M內(nèi)TT和CC+CT基因型空腹血糖前后差值的協(xié)方差分析有顯著性意義，3表示TT和CC+CT基因型干預(yù)組和對照組的空腹血糖前后差值差的協(xié)方差分析的顯著性檢驗結(jié)果。以上協(xié)方差分析調(diào)整的變量有性別、年齡、文化程度、高血壓、超重、T2DM家族史、吸煙、飲酒、飲茶、規(guī)律體育鍛煉和飲食偏好。

表4 rs10811661的不同基因型在干預(yù)組和對照組的空腹血糖、糖化血紅蛋白值前后差值對比

d為干預(yù)組與對照組的差值，1表示TT基因型人群中干預(yù)組和對照組空腹血糖前后差值的協(xié)方差分析的顯著性檢驗結(jié)果，2表示CC+CT基因型人群中干預(yù)組和對照組協(xié)方差分析的顯著性檢驗結(jié)果，*表示干預(yù)組內(nèi)或?qū)φ战M內(nèi)TT和CC+CT基因型空腹血糖前后差值的協(xié)方差分析有顯著性意義，3表示TT和CC+CT基因型干預(yù)組和對照組的空腹血糖前后差值差的協(xié)方差分析的顯著性檢驗結(jié)果。以上協(xié)方差分析調(diào)整的變量有性別、年齡、文化程度、高血壓、超重、T2DM家族史、吸煙、飲酒、飲茶、規(guī)律體育鍛煉和飲食偏好。

本研究發(fā)現(xiàn)rs9502570、rs10811661兩個位點會在一定程度上修飾個體對T2DM生活方式干預(yù)降低空腹血糖或糖化血紅蛋白值的應(yīng)答效果，這有助于解釋不同基因型個體干預(yù)效果不同的原因，也可以在未來的糖尿病預(yù)防項目中預(yù)測不同基因型個體的干預(yù)效果。此外，易感基因位點與T2DM生活方式干預(yù)效果的關(guān)聯(lián)研究可以為制定個體化的生活方式干預(yù)模式提供理論依據(jù)。本研究的局限性之一為研究對象僅在浙江省德清縣農(nóng)村社區(qū)內(nèi)招募，可能會影響結(jié)果的外推。加之本研究的干預(yù)時間較短，其中長期效應(yīng)有待今后繼續(xù)研究。

綜上所述，rs9502570的CC+CT基因型和TT基因型對生活方式干預(yù)降低空腹血糖和糖化血紅蛋白的應(yīng)答效果均不同，同時，rs10811661的TT基因型和CC+CT基因型僅對生活方式干預(yù)降低空腹血糖的應(yīng)答效果不同，提示它們均可能修飾了我國農(nóng)村糖尿病高危人群的生活方式干預(yù)效果，為今后研制進一步的糖尿病高危人群個體化干預(yù)措施提供了客觀依據(jù)。

附錄：

附表1和附表2詳見文章電子版www.chinagene.cn。

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Modification effects of T2DM-susceptible SNPs on the reduction of blood glucose in response to lifestyle interventions

Yuzhuo Wang1, Yiming Zhang2, Xiaolian Dong2, Xuecai Wang2, Jianfu Zhu2, Na Wang1, Feng Jiang1, Yue Chen3, Qingwu Jiang1, Chaowei Fu1

In recent years, it has been demonstrated that some susceptible gene loci of type 2 diabetes mellitus (T2DM) are not only associated with the susceptibility risk of T2DM, but also the modifying effects of lifestyle interventions. To further explore the modifying effects of the single nucleotide polymorphism (SNP) on the onset of T2DM and the reduction of blood glucose in response to lifestyle interventions among the high-risk population, we performed a lifestyle intervention study in two Deqing rural communities during the period from June to December in 2017. The intensive lifestyle interventions were conducted among the study subjects of the intervention group while those in the control group only received conventional and general health education. All participants were genotyped by the MassARRY system.This study showed that for SNP rs9502570, fasting blood glucose showed a significantly greater reduction for individuals with CC + CT genotype than those with TT genotype (=0.031). In the intervention group, the glycated hemoglobin A1C (HbA1C) decreased by 0.03% for those with CC+CT genotype, while HbA1C increased by 0.27% for those with TT genotype (=0.012). The difference in the reduction of fasting blood glucose and HbA1c between the intervention and control groups was also statistically significant between individuals with TT and those with CC+CT genotype. For SNP rs10811661, the reduction of fasting blood glucose was significantly higher in people with TT genotype than those with CC + CT genotype (0.44 mmol/L vs 0.12 mmol/L,=0.021). The difference in reduction of fasting blood glucose between the intervention group and control group was also statistically significant between TT and CC+CT genotype (<0.001). In summary, the SNP genotypes of both rs9502570 and rs10811661 could modify the effects of lifestyle interventions on reducing fasting blood glucose and HbA1C among the high risk rural population for T2DM. The present study has provided supporting evidence for future development of individualized intervention measures for high-risk population of T2DM.

type 2 diabetes mellitus; lifestyle intervention; high-risk population; single nucleotide polymorphism

2019-12-05;

2020-02-26

國家自然科學(xué)基金項目(編號：81473038)，上海市公共衛(wèi)生重點學(xué)科建設(shè)計劃項目(編號：15GWZX0801)和上海市公共衛(wèi)生高端海外研修計劃項目(編號：GWTD2015S04)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81473038), Shanghai Leading Academic Discipline Project of Public Health (No.15GWZK0801), and Shanghai 3-Year Public Health Action Plan (No.GWTD2015S04)]

王玉琢，在讀碩士研究生，專業(yè)方向：遺傳流行病學(xué)、慢性病流行病學(xué)。E-mail: wyzsally0323@163.com

付朝偉，博士，教授，研究方向：遺傳流行病學(xué)、慢性病流行病學(xué)。E-mail: fcw@fudan.edu.cn

10.16288/j.yczz.19-304

2020/3/2 16:04:24

URI: http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20200302.1104.002.html

(責(zé)任編委: 吳志英)