劉啟梁，雷美

(武漢市肺科醫(yī)院病理科，武漢430030)

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis，GLM)又稱特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎，是一種少見(jiàn)的、病因未明的乳腺慢性炎癥性疾病，由Kessler和Wolloch[1]于1972年首先報(bào)道。近年來(lái)報(bào)道的GLM病例以亞洲發(fā)展中國(guó)家及地中海地區(qū)為主，推測(cè)其發(fā)病可能與種族相關(guān)[2]。GLM主要發(fā)生于有哺乳史的育齡期經(jīng)產(chǎn)婦女，但也可見(jiàn)于未產(chǎn)婦及男性[3-4]。臨床上，患者多表現(xiàn)為單側(cè)乳腺腫塊，可伴疼痛、皮膚紅腫、膿腫、潰瘍、竇道形成等[5]。患者早期常被誤診為急性乳腺炎而進(jìn)行抗生素治療或反復(fù)手術(shù)切排排膿治療，但效果欠佳，繼發(fā)的皮膚竇道和潰瘍也可反復(fù)發(fā)作，從而改變?nèi)橄偻庑?，?yán)重影響女性的身心健康。乳腺鉬靶X線攝影、彩色多普勒超聲、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查以及細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)均難以排除急性乳腺炎、乳腺結(jié)核、乳腺癌及漿細(xì)胞性乳腺炎等乳腺疾病，確診主要依賴于組織病理學(xué)檢查[6]。因GLM較少見(jiàn)，容易被誤診，使許多患者接受了錯(cuò)誤的治療(如抗生素、抗結(jié)核)。GLM有其獨(dú)特的臨床及病理特征，熟悉這些特征可以早期明確診斷，對(duì)后續(xù)的針對(duì)性治療十分有益?，F(xiàn)就GLM的診斷及鑒別診斷予以綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

GLM的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為，GLM是一種自身免疫性疾病，但高泌乳血癥、細(xì)菌感染、口服避孕藥、吸煙、α-1抗胰蛋白酶缺乏、創(chuàng)傷等也可能與GLM的發(fā)病相關(guān)[7]。了解GLM的病因有助于理解其臨床特征。

1.1自身免疫 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，GLM是乳汁淤積引起的Ⅳ型超敏反應(yīng)，一方面通過(guò)免疫抑制療法可緩解病情，另一方面，GLM可伴有其他自身免疫性疾病，其中結(jié)節(jié)性紅斑常被認(rèn)為是GLM乳腺外的主要表現(xiàn)[8]。程涓等[9]證實(shí)，有18.5%的病例伴上肢和(或)下肢結(jié)節(jié)性紅斑及關(guān)節(jié)腫痛，且許多病例有小血管炎/血管周圍炎。少數(shù)病例報(bào)道，病變組織中免疫球蛋白G4陽(yáng)性漿細(xì)胞顯著增多[10]。

1.2血清泌乳素升高 血清泌乳素升高引起乳汁過(guò)度分泌、外溢所致的超敏反應(yīng)可能是GLM發(fā)病的潛在誘因，陳玲等[6]報(bào)道，39.7%的GLM病例發(fā)病時(shí)血清泌乳素升高，且泌乳素含量與疾病狀態(tài)相關(guān)，病情緩解后，血清泌乳素恢復(fù)正常。另外，抗精神病藥物通過(guò)阻斷多巴胺受體引起泌乳素分泌增加以及垂體瘤所致的高泌乳素血癥等亦可能是GLM發(fā)病的原因之一[9-11]。

1.3細(xì)菌感染 肉芽腫性炎是一種慢性炎癥，一般可由特定病原體(如結(jié)核分枝桿菌、真菌)引起。事實(shí)上，近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)菌感染尤其是棒狀桿菌參與了GLM的發(fā)病[12-13]，這種棒狀桿菌常位于囊性中性粒細(xì)胞性肉芽腫性乳腺炎(伴有囊性脂質(zhì)吸收空泡的GLM)的囊泡中。此外，非結(jié)核分枝桿菌如偶發(fā)分枝桿菌感染也可導(dǎo)致GLM發(fā)生[14]；Wang等[15]報(bào)道，在GLM病變組織中檢測(cè)出龜分枝桿菌膿腫亞種。

2 臨床表現(xiàn)

GLM絕大多數(shù)發(fā)生于有哺乳史的育齡期經(jīng)產(chǎn)女性，少數(shù)發(fā)生于哺乳期、孕婦或無(wú)生育史的婦女，極少數(shù)可見(jiàn)于男性[16]。無(wú)生育史的GLM患者中，大多數(shù)有服用抗精神病藥物史[17]。GLM患者的發(fā)病年齡為17～49歲，平均34歲，距離末次妊娠平均3年，病程約3個(gè)月[9]。GLM患者通常以單側(cè)乳腺腫塊就診，左側(cè)多見(jiàn)，也可雙側(cè)乳腺同時(shí)或先后發(fā)生[18]。GLM的腫塊多發(fā)生于乳腺外周，向乳暈中心發(fā)展，導(dǎo)致乳頭內(nèi)陷、乳頭溢液；腫塊單發(fā)或多發(fā)、質(zhì)硬、界限不清，多伴疼痛；急性期腫塊表面可有炎性紅腫，出現(xiàn)似乳腺癌的橘皮征，并伴有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大；部分患者伴膿腫形成，膿腫破潰易形成潰瘍、竇道，病情常為階段性和間歇性，可有緩解期；還有部分患者伴風(fēng)濕樣改變，即合并上/下肢結(jié)節(jié)性紅斑及多關(guān)節(jié)腫痛[8]。值得注意的是，臨床許多病例確診前均接受抗生素或抗結(jié)核治療，或多次切開引流后切口長(zhǎng)期不愈合，病情易復(fù)發(fā)[19]，給患者身心帶來(lái)巨大痛苦。

3 影像學(xué)檢查

鉬靶成像、彩色超聲以及MRI等均可用于檢查，其中彩色超聲應(yīng)用最普遍。乳腺鉬靶成像常顯示乳腺單側(cè)局灶或區(qū)域性密度不均[20-21]，其他少見(jiàn)表現(xiàn)還包括局部皮膚增厚、腋窩淋巴結(jié)腫大、乳腺實(shí)質(zhì)扭曲變形、腫塊形成及乳頭收縮等，部分患者可能因乳腺實(shí)質(zhì)重疊掩蓋真實(shí)病變[22]。Li[23]報(bào)道，超聲診斷GLM的準(zhǔn)確率可達(dá)45%。GLM的彩色超聲表現(xiàn)具有多樣性，可為腫塊型、管狀型及混合型，腫塊型多表現(xiàn)為不均質(zhì)低回聲無(wú)包膜腫塊，管狀型表現(xiàn)為腺體內(nèi)形狀不規(guī)則的管狀低回聲，邊界不清[24]。但彩色超聲最具代表性的改變是縱橫交錯(cuò)、粗細(xì)不等的管狀無(wú)回聲(竇道)和遠(yuǎn)離中心區(qū)的散在病灶[9]。超聲彈性成像評(píng)分可輔助二維超聲排除乳腺癌[25]。乳腺M(fèi)RI平掃對(duì)乳腺癌的敏感性較高，且可用于評(píng)判腋窩腫大淋巴結(jié)的性質(zhì)，但乳腺M(fèi)RI對(duì)GLM診斷的靈敏度和特異度尚存在爭(zhēng)議[23]。MRI顯示GLM為邊緣不規(guī)則的腫塊，絕大多數(shù)于平掃T1加權(quán)成像上呈較低信號(hào)，于T2加權(quán)成像上呈較高信號(hào)，并且較大范圍的炎癥區(qū)域內(nèi)伴多發(fā)膿腫、導(dǎo)管征，呈1型動(dòng)力學(xué)曲線相關(guān)的環(huán)形強(qiáng)化，提示GLM的診斷[21]。而對(duì)疑為高泌乳血癥的患者，頭顱MRI可檢查是否存在垂體瘤。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

乳腺肉芽腫性炎癥疾病因病因不同可分為感染性(結(jié)核分枝桿菌、真菌、寄生蟲)、自身免疫性(肉芽腫性多血管炎、類風(fēng)濕結(jié)節(jié))、異物性(脂肪壞死、硅膠填充)以及未知原因者(GLM、結(jié)節(jié)病)[26]。GLM病因尚未明確，可能與局部自身免疫、泌乳素升高、棒狀桿菌感染等有關(guān)，常作為臨床排除性診斷，即使沒(méi)有特異的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)，仍有必要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)排除其他有明確病因的疾病[27]。對(duì)于活組織檢查、手術(shù)標(biāo)本，建議將結(jié)核分枝桿菌分子檢測(cè)(如Xpert結(jié)核分枝桿菌/利福平耐藥基因檢測(cè))、聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)、真菌特殊染色(如六胺銀及過(guò)碘酸雪夫染色)作為GLM的常規(guī)檢查，以排除結(jié)核和真菌感染性疾病，同時(shí)革蘭染色有助于尋找是否存在棒狀桿菌感染，綜合這些技術(shù)可輔助病理診斷[12-13]。部分GLM患者血清泌乳素升高[6]，這對(duì)初步排除是否合并垂體瘤、監(jiān)測(cè)病情是否緩解等具有一定價(jià)值。血清類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體等自身免疫抗體檢測(cè)有助于區(qū)分系統(tǒng)性自身免疫病是否累及乳腺[9]。血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率等也可能在鑒別急性化膿性乳腺炎中有一定作用。GLM患者血清癌胚抗原等腫瘤相關(guān)抗原一般顯示正常[28]。

5 病理學(xué)特征

GLM標(biāo)本多為界限不清的腫塊，直徑1.5～12 cm，切面灰白灰黃、質(zhì)韌，可見(jiàn)多個(gè)大小不等的膿腔(直徑0.1～0.3 cm)，呈黃白色粟粒樣，擠壓可見(jiàn)膿液流出，病變范圍大者可形成竇道，與皮膚破潰口相通[9]。組織病理學(xué)上，GLM表現(xiàn)為以終末導(dǎo)管小葉單位為中心的慢性化膿性肉芽腫性炎，呈多結(jié)節(jié)狀分布；部分肉芽腫中央可見(jiàn)脂質(zhì)吸收空泡，空泡周圍聚集中性粒細(xì)胞，部分無(wú)脂質(zhì)空泡，而以大量中性粒細(xì)胞聚集成微膿腫[6]。囊泡或微膿腫外周有混合性炎癥細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、上皮樣組織細(xì)胞等)浸潤(rùn)，常見(jiàn)多核巨細(xì)胞，一般不伴干酪樣壞死[23,29]。乳腺小葉結(jié)構(gòu)被破壞，可見(jiàn)殘留萎縮小葉導(dǎo)管，肉芽腫病變?nèi)诤虾笮纬啥喟l(fā)膿腫及隧道樣壞死，累及皮膚可致潰瘍及竇道形成，病變明顯時(shí)可引起小葉內(nèi)、小葉間導(dǎo)管擴(kuò)張[6]。此外，有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了GLM合并乳腺癌的病例[30-31]。因此病理醫(yī)師應(yīng)廣泛取材，避免誤診和漏診。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查顯示GLM穿刺物中含中性粒細(xì)胞、組織細(xì)胞、多核巨細(xì)胞等，但與乳腺結(jié)核、脂肪壞死、結(jié)節(jié)病等肉芽腫性病變?nèi)噪y以鑒別[23,32]。

6 鑒別診斷

GLM是一種具有明顯臨床及病理特征的獨(dú)立疾病，可以治愈，關(guān)鍵在于準(zhǔn)確的病理診斷。臨床上GLM常被誤診為其他疾病，即使粗針穿刺活組織檢查也可能因取材有限而診斷困難。因此，病理醫(yī)師必須十分熟悉GLM的臨床、影像、實(shí)驗(yàn)室檢查及病理特征。臨床及病理需鑒別的疾病包括乳腺結(jié)核、漿細(xì)胞性乳腺炎、乳腺癌、急性化膿性乳腺炎、乳暈下膿腫、硬化性淋巴細(xì)胞性小葉性乳腺炎、結(jié)節(jié)病、脂肪壞死、異物肉芽腫、免疫球蛋白G4相關(guān)硬化性乳腺炎、肉芽腫性多血管炎等。

6.1乳腺結(jié)核 乳腺結(jié)核較少見(jiàn)，一般占所有外科切除乳腺標(biāo)本的3%～4.5%[33]。乳腺結(jié)核好發(fā)于育齡期女性，但與生育、哺乳史無(wú)關(guān)[34]。臨床多以乳腺外周腫塊為主訴，可伴皮膚破潰、竇道，也可見(jiàn)乳頭凹陷、皮膚橘皮樣改變及腋下淋巴結(jié)腫大，與膿腫、GLM甚至乳腺癌的表現(xiàn)相互重疊，因此臨床易誤診[35]。乳腺結(jié)核多為繼發(fā)性，患者常有肺結(jié)核或淋巴結(jié)結(jié)核病史。胸部X線片、CT等可協(xié)助判斷肺部活動(dòng)性結(jié)核病灶。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)可獲取標(biāo)本進(jìn)行結(jié)核檢測(cè)。乳腺結(jié)核組織學(xué)表現(xiàn)為肉芽腫性炎伴干酪樣壞死，乳腺結(jié)核的肉芽腫分布無(wú)規(guī)律，而GLM的肉芽腫多以乳腺小葉為中心并伴中性粒細(xì)胞聚集，最為特異的是乳腺結(jié)核的肉芽腫內(nèi)有結(jié)核分枝桿菌，并可通過(guò)分子檢測(cè)證實(shí)[6,9,33]。

6.2乳腺癌 彩色超聲提示，GLM乳腺外周腫塊、界限不清或伴豐富血流信號(hào)，反復(fù)抗炎，排膿切口不愈合以及潰瘍形成均容易被誤診為乳腺癌，尤其是炎性乳腺癌，結(jié)合彈性成像評(píng)分檢查可協(xié)助良惡性診斷[25]。GLM動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI常表現(xiàn)為上升型和平臺(tái)型曲線，范圍較多的炎癥區(qū)域內(nèi)伴多發(fā)膿腫形成和環(huán)形強(qiáng)化，乳腺癌增強(qiáng)MRI多為快進(jìn)快出曲線類型[36]。腫瘤特定抗原檢測(cè)可能有提示作用，但確診仍依賴于組織病理學(xué)。需要指出的是，極少數(shù)乳腺癌可伴發(fā)反應(yīng)性肉芽腫[37]，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)難以排除是否合并GLM及乳腺結(jié)核，需結(jié)合手術(shù)病理確診。

6.3漿細(xì)胞性乳腺炎 乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥是一組以導(dǎo)管擴(kuò)張為基礎(chǔ)的慢性炎癥性疾病，漿細(xì)胞性乳腺炎被認(rèn)為是其發(fā)病的一個(gè)階段，臨床多表現(xiàn)為單側(cè)乳腺腫塊，可伴皮膚潰瘍及竇道形成[38]，而且組織學(xué)可出現(xiàn)肉芽腫、慢性化膿性炎等病變，因此需要與GLM鑒別。當(dāng)GLM伴導(dǎo)管擴(kuò)張及較多漿細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)，容易引起診斷混亂。漿細(xì)胞性乳腺炎發(fā)病年齡較GLM大，多見(jiàn)于40～60歲婦女，病程通常較GLM長(zhǎng)，且常始發(fā)于乳頭及乳暈區(qū)，并向外周擴(kuò)展，與GLM“外周向中央”的發(fā)病方式不同，更常見(jiàn)乳頭內(nèi)陷和乳頭溢液[39]。漿細(xì)胞性乳腺炎一般以大、中導(dǎo)管擴(kuò)張為主，管腔內(nèi)可充滿黏稠膏狀物，而GLM多繼發(fā)于小葉內(nèi)及小葉間導(dǎo)管擴(kuò)張[6]。組織學(xué)上，漿細(xì)胞性乳腺炎表現(xiàn)為大、中導(dǎo)管擴(kuò)張伴管壁纖維化，不累及小葉內(nèi)導(dǎo)管，管周淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴脂性或異物肉芽腫，缺乏GLM以小葉為中心的化膿性肉芽腫及間質(zhì)血管炎[40]。

6.4急性化膿性乳腺炎 急性化膿性乳腺炎多發(fā)生于產(chǎn)后哺乳期婦女，尤以初產(chǎn)婦多見(jiàn)，因不恰當(dāng)哺乳、哺乳經(jīng)驗(yàn)缺乏等導(dǎo)致乳汁淤積繼發(fā)細(xì)菌感染[41]。臨床表現(xiàn)為乳腺腫塊形成伴明顯的紅腫熱痛，后期可見(jiàn)多發(fā)膿腫形成，全身癥狀包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱以及頭痛等。血常規(guī)顯示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞升高，C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等也升高，膿腫切排和引流物可分離出金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌等病原菌[42]。膿腫切排及抗生素治療有效。急性化膿性乳腺炎組織學(xué)顯示中性粒細(xì)胞聚集形成膿腫，外圍膿腫壁，缺乏GLM的化膿性肉芽腫，而GLM則一般好發(fā)于產(chǎn)后非哺乳期，多為非細(xì)菌性乳腺炎，局部及全身炎癥反應(yīng)較輕，膿腫切排及抗生素治療效果欠佳，常伴皮膚破潰、竇道形成等[43]。

7 小 結(jié)

GLM是一種乳腺慢性炎性疾病，臨床好發(fā)于30多歲女性，距末次妊娠約3年，病程約3個(gè)月[9]。GLM精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵在于提供準(zhǔn)確的病理診斷報(bào)告。GLM最初多表現(xiàn)為乳腺外周腫塊，后期可向乳暈區(qū)發(fā)展。GLM的臨床、影像及實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，因此早期常被誤診為乳腺癌或乳腺結(jié)核等。組織病理學(xué)可以明確GLM診斷，但需要臨床醫(yī)師提供翔實(shí)、重要的臨床資料。病理醫(yī)師則需廣泛取材、仔細(xì)閱片，并對(duì)多種乳腺常見(jiàn)疾病進(jìn)行鑒別診斷。通過(guò)多學(xué)科密切協(xié)作，GLM是可以明確診斷并治愈的。同時(shí)，對(duì)于GLM病因的研究也具有積極的意義。