劉晞，關(guān)泉林

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤外科，蘭州 730000)

胃癌作為消化系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，現(xiàn)已成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一。胃癌的發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯的地域性特點(diǎn)，尤其是以中國為代表的東亞地區(qū)[1]。不同地區(qū)飲食習(xí)慣、食物儲存、新鮮食材不同以及幽門螺桿菌的傳播是導(dǎo)致胃癌流行病學(xué)具有地域性的主要原因。50歲以上的中老年男性患者是胃癌的主要發(fā)病人群，上腹不適與疼痛、食欲下降引起的體重減輕以及乏力等是進(jìn)展期胃癌的主要臨床癥狀，多數(shù)患者早期并無明顯的臨床癥狀[2]。中國癌癥報(bào)告顯示，胃癌位居全國發(fā)病第二位且呈現(xiàn)出年輕化特點(diǎn)，僅次于肺癌，新發(fā)病例約為40.3萬例[3]?；?、放療以及手術(shù)等傳統(tǒng)治療方式對多數(shù)進(jìn)展期胃癌患者而言很難徹底清除腫性物質(zhì)，傳統(tǒng)手段治療下中晚期胃癌的5年生存率始終偏低[4-5]。免疫治療是繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后腫瘤的又一支柱性治療手段。程序性細(xì)胞死亡受體-1(programmed death 1，PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)以及細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)在胃癌疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。既往研究已證實(shí)，抑制PD-1、PD-L1和CTLA-4可以改善胃癌患者的預(yù)后，提高生存質(zhì)量[6-8]。因此，開發(fā)新的藥物進(jìn)行免疫靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4對抑制胃癌細(xì)胞異常增殖和侵襲尤為重要。現(xiàn)就免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胃癌治療中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 胃癌免疫治療的靶向分子機(jī)制

腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，一般是通過異常表達(dá)的PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢查分子抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)識別和殺傷腫瘤細(xì)胞，從而產(chǎn)生免疫抑制作用，甚至促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展。免疫檢查點(diǎn)療法類似于“剎車”的作用，可通過特異性抑制劑及時識別出與T細(xì)胞結(jié)合的腫瘤標(biāo)志物，并解除腫瘤細(xì)胞對效應(yīng)T細(xì)胞殺傷的抑制作用，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。近年來，針對PD-1、PD-L1和CTLA-4等分子的相應(yīng)單克隆抗體作為靶向制劑治療黑色素瘤以及非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤的研究已逐漸深入。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在解除腫瘤細(xì)胞對效應(yīng)T細(xì)胞抑制作用的同時，也促進(jìn)了腫瘤局部T細(xì)胞的活化，引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤記憶性T細(xì)胞，進(jìn)而抑制靶向部位腫瘤細(xì)胞的活性，產(chǎn)生抗腫瘤作用。既往研究將免疫治療按照作用機(jī)制分為增強(qiáng)抗腫瘤免疫(如過繼性免疫細(xì)胞療法、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法、CTLA-4單克隆抗體等)和抗腫瘤免疫正?；?如阻斷B7-H1/PD-1通路療法，即抗PD-1/PD-L1治療)[9-10]。使用增強(qiáng)型抗腫瘤免疫療法可使免疫系統(tǒng)總體激活，導(dǎo)致發(fā)生較客觀緩解率(objective response rate，ORR)更高的治療相關(guān)不良反應(yīng)(treatment-related adverse events，TRAEs)[11-13]，緩解/毒性比率不佳限制了該療法的應(yīng)用。

已有相關(guān)研究證明，腫瘤細(xì)胞可以通過不同環(huán)節(jié)抑制機(jī)體異常的免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞特異性和非特異性識別，以抑制腫瘤組織T細(xì)胞活性；腫瘤抗原被識別后，機(jī)體局部腫瘤組織效應(yīng)T細(xì)胞通過上調(diào)PD-1的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤局部組織微環(huán)境與骨髓細(xì)胞中的B7-H1表達(dá)；B7-H1通過PD-1參與抑制T細(xì)胞活性，中斷抗腫瘤T細(xì)胞的攻擊[14-15]。免疫正常化旨在恢復(fù)被阻斷的免疫應(yīng)答，從而增加抗腫瘤效應(yīng)。 一項(xiàng)大型臨床研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療進(jìn)展期黑色素瘤的療效突出[16]。美國食品藥品管理局于2015年批準(zhǔn)Pembrolizumab用于不可切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤的初始治療[17]。有研究證實(shí)，PD-1/PD-L1的表達(dá)與術(shù)前腫瘤浸潤深度以及是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，存在腫瘤浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌患者的PD-1/PD-L1陽性表達(dá)率遠(yuǎn)高于無浸潤或無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，且PD-L1陽性表達(dá)者較陰性者術(shù)后生存時間更短[18]。抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4已被應(yīng)用于多種實(shí)體瘤治療中，如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、宮頸癌、胃癌以及胃食管交界處腺癌、腎癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞肝癌、小細(xì)胞肺癌等(表1)。

2 胃癌免疫檢查點(diǎn)靶向治療的應(yīng)用

2.1抗PD-1在胃癌治療中的應(yīng)用 Pembrolizumab是與T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合并阻止與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合的單克隆抗體。2015年的美國臨床腫瘤協(xié)會大會報(bào)道了一項(xiàng)針對Pembrolizumab的多中心、開放性ⅠB期臨床研究，該研究從納入的162例胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者中篩選出39例PD-L1陽性(PD-L1基質(zhì)染色陽性或腫瘤細(xì)胞染色陽性率≥1%)患者，給予Pembrolizumab治療，每2周1次，每次10 mg/kg，持續(xù)24個月，當(dāng)受試者病情達(dá)到完全緩解、疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)時停藥；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該組患者ORR為22.2%，中位無進(jìn)展生存時間為1.9個月，中位總生存時間為11.4個月，3～4級不良反應(yīng)共6例；此外，該項(xiàng)研究還表明，PD-1表達(dá)與總生存期(overall survival，OS)存在相關(guān)性，提示PD-L1表達(dá)陽性可作為臨床篩選指標(biāo)[19]。Pembrolizumab可以阻斷PD-L1受體，使T細(xì)胞擺脫P(yáng)D-L1的抑制作用，并使T細(xì)胞介導(dǎo)針對癌細(xì)胞的抗腫瘤作用。有研究表明，黑色素瘤患者的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示出較高的持久緩解率，且毒性很小[20]。另有研究證實(shí)，Pembrolizumab可用于已接受過兩種及兩種以上治療方案的胃或胃食管交界腺癌患者的治療，該研究共納入259例胃或胃食管交界腺癌患者，通過Pembrolizumab靶向治療，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性組ORR(15.5%)顯著高于PD-L1陰性組(6.4%)，且PD-L1陽性組完全緩解率(2.0%)顯著低于PD-L1陰性組(2.8%)；3～4級不良反應(yīng)12例[21]。以上研究證實(shí)，Pembrolizumab可通過免疫靶向PD-1改善胃癌的發(fā)生、發(fā)展。

一項(xiàng)針對Nivolumab在不可切除的晚期或復(fù)發(fā)胃/胃食管結(jié)合部腺癌療效評價的研究，共納入493例受試者，并隨機(jī)分為治療組和正常對照組，治療組每2周接受3 mg/kg的Nivolumab治療，對照組接受安慰劑靜脈內(nèi)給藥，直到患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或癌癥進(jìn)展時停藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與PD-L1表達(dá)陰性患者相比，PD-L1表達(dá)陽性患者的OS顯著較短，治療組的12個月總生存率(26.2%)高于對照組(10.9%)，治療組的效果均優(yōu)于對照組[22]。此研究結(jié)果表明，無論是否屬于PD-L1陽性患者，Nivolumab均可有效改善胃癌患者的生存質(zhì)量，而PD-L1陰性患者OS較PD-L1陽性患者延長，其機(jī)制可能與T淋巴細(xì)胞擺脫P(yáng)D-L1的抑制作用有關(guān)。同樣，在納入59例進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌患者的研究中，所有患者給予靜脈輸注Nivolumub治療每2周1次，劑量為3 mg/kg，至出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或癌癥進(jìn)展時停藥，結(jié)果顯示，PD-L1陽性患者ORR為27%，而PD-L1陰性患者ORR為12%，提示Nivolumab用于PD-L1陽性患者的獲益更高[23]。

表1 抗PD-1/PD-L1及CTLA-4通路靶向藥物

PD-1：程序性細(xì)胞死亡受體-1；PD-L1：程序性細(xì)胞死亡配體-1；CTLA-4：細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4

2.2抗PD-L1在胃癌治療中的應(yīng)用 Avelumab是PD-L1阻斷抗體，而PD-L1在腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞可能均存在表達(dá)，并對腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制有貢獻(xiàn)作用。Avelumab結(jié)合PD-L1能夠阻斷PD-L1與其受體PD-1的相互作用，避免兩者相互作用可釋放PD-L1對免疫反應(yīng)的抑制而導(dǎo)致免疫反應(yīng)的復(fù)原，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)[24]。既往研究表明，在晚期胃癌患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與紫杉醇或伊立替康相比，Avelumab未顯現(xiàn)出更好的治療效果，Avelumab組OS、疾病無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和ORR均顯著低于化療組，其TRAEs的發(fā)生率也顯著低于化療組[25]。然而，在Ⅳ期胃癌/胃食管交界處腺癌采用鉑類和氟嘧啶藥物化療期間，通過劑量遞增(3、10、20 mg/kg)接受Avelumab治療的17例患者中，未出現(xiàn)劑量限制性毒性，且未達(dá)到最大耐受劑量以及未發(fā)生4級以上TRAEs，提示Avelumab對晚期實(shí)體瘤患者的治療安全性可接受，對晚期胃癌/胃食管交界處腺癌及化療后疾病進(jìn)展患者具有臨床治療活性[26]。

2.3抗CTLA-4在胃癌治療中的應(yīng)用 CTLA-4是一種白細(xì)胞分化抗原，也是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體，而CTLA-4與B7分子結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)[27]。研究發(fā)現(xiàn)，對晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌采用Ipilimumab治療和支持治療，治療組給予Ipilimumab 10 mg/kg，每3周1次，4個周期后改為Ipilimumab 10 mg/kg，每12周1次，連續(xù)治療3年；對照組則給予支持治療(包括但不限于氟尿嘧啶的持續(xù)應(yīng)用)直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組ORR顯著低于對照組，而OS及3～4級TRAEs發(fā)生率均高于對照組[28]。提示在晚期胃癌或胃食管交界癌的治療中，Ipilimumab的療效低于對照治療。在一項(xiàng)對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的研究中，將患者按3∶1∶1隨機(jī)分為三組，分別給予Ipilimumab和糖蛋白100抗原肽、Ipilimumab和安慰劑、糖蛋白100抗原肽和安慰劑治療，結(jié)果顯示，無論是否與糖蛋白100抗原肽聯(lián)用，Ipilimumab均可有效改善曾接受過其他治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的OS[29]。

2.4聯(lián)合療法在胃癌治療中的應(yīng)用 除免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥應(yīng)用外，也有學(xué)者提出聯(lián)合療法，認(rèn)為綜合應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可提高腫瘤病患免疫治療效果。例如，CheckMate-032中的第2、3隊(duì)列即是依據(jù)綜合應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑而衍生出的研究，該研究中隊(duì)列2納入胃、食管及胃食管結(jié)合部腺癌病例49例，隊(duì)列3納入胃、食管及胃食管結(jié)合部腺癌病例52例，隊(duì)列2給予Nivolumab 1 mg +Ipilimumab 3 mg，隊(duì)列3給予Nivolumab 3 mg + Ipilimumab 1 mg，結(jié)果顯示，隊(duì)列2的ORR為24%，隊(duì)列3的ORR為8%；隊(duì)列2的6個月無疾病進(jìn)展生存率為24%，隊(duì)列3的6個月無疾病進(jìn)展生存率為12%；隊(duì)列2和隊(duì)列3的3～4級TRAEs發(fā)生率分別為47%和27%，有1例患者因藥致死；無論隊(duì)列2或隊(duì)列3，其生存曲線在后期均存在明顯的“拖尾效應(yīng)”，暗示聯(lián)合治療與單藥一樣均能夠在對腫瘤的治療中表現(xiàn)出相對持久的療效[22]。與單藥相比，聯(lián)合治療確實(shí)提高了ORR，但3～4級TRAEs發(fā)生率顯著升高，提示，在聯(lián)合治療時應(yīng)慎重考慮不良反應(yīng)的疊加對患者生存質(zhì)量的影響[30]。單用Ipilimumab或Nivolumab治療前列腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，前列腺組織中巨噬細(xì)胞PD-L1和VISTA(V-domain lg supressor of T cell activation)的表達(dá)均顯著上調(diào)，只有聯(lián)合VISTA治療才能有效提高前列腺癌的免疫治療效果[31]。Durvalumab聯(lián)合雷莫蘆單抗治療各種晚期腫瘤患者的Ⅰ期臨床研究顯示，曾接受過1線或2線治療的病灶無法切除的晚期胃癌或胃食管交界處腺癌患者的ORR為15%，3級TRAEs的發(fā)生率約為19%(無4～5級)[32]。李向敏等[33]研究證實(shí)，靶向骨髓來源的抑制細(xì)胞治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以顯著提高去勢治療抵抗性前列腺癌患者的治療效果，改善患者的生存質(zhì)量。上述研究結(jié)果表明，免疫聯(lián)合治療在腫瘤治療過程中具有重要作用。

3 免疫檢查點(diǎn)療效預(yù)測與預(yù)后

研究表明，PD-L1陽性與較差的預(yù)后相關(guān)[34]。除PD-1/PD-L1外，其他免疫檢查點(diǎn)分子與腫瘤相關(guān)性的研究亦受到關(guān)注。叉頭框蛋白3(forkhead box protein 3，F(xiàn)OXP3)是一種參與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs細(xì)胞)功能和發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子，研究表明，F(xiàn)OXP3+Tregs與PD-L1的表達(dá)存在顯著相關(guān)性，兩者在臨床病理分期越晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越嚴(yán)重的腫瘤中表達(dá)越高[35-38]；FOXP3+Tregs和PD-L1表達(dá)水平較高患者的預(yù)后較差[26]。部分研究利用免疫組織化學(xué)檢測PD-L1的表達(dá)及腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的浸潤情況，結(jié)果顯示，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的表達(dá)與PD-1/PD-L1表達(dá)增多及生存期延長有關(guān)[39]。腫瘤突變負(fù)荷也是一項(xiàng)備受關(guān)注的預(yù)測性指標(biāo)，相關(guān)研究證明，腫瘤突變負(fù)荷的高表達(dá)可以預(yù)測PD-1/PD-L1抗腫瘤治療的臨床療效[40-42]。

4 小 結(jié)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胃惡性腫瘤特別是PD-L1表達(dá)陽性的患者中表現(xiàn)出了較好的療效。與化療相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的TRAEs減少，不良反應(yīng)等級相對較小，患者耐受性較好，有可能對臨床醫(yī)師在針對PD-L1陽性腫瘤患者擬定治療方案中起到指導(dǎo)作用。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑針對胃癌的治療初有成效，但仍有許多問題尚待解決，包括信號通路相互作用機(jī)制、臨床腫瘤免疫診斷標(biāo)準(zhǔn)化、綜合治療/聯(lián)合治療的療效評估標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化等。目前多種免疫治療手段聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)研究較少，相關(guān)通路及彼此關(guān)系仍需進(jìn)一步探索，而新的研究結(jié)果將為臨床治療方案提供依據(jù)，使抗腫瘤的臨床治療更加安全、有效。