張悅，趙虹，郭朝暉，玄明文，張紅旭

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150086)

近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化和醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)的檢出率越來(lái)越高，尤其在有血管危險(xiǎn)因素和腦血管疾病的老年人中檢出率更高[1]。WMLs在影像學(xué)表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松，此影像學(xué)改變最早由Steingart等[2]提出，用于描述腦室周圍和半卵圓中心區(qū)腦白質(zhì)在CT上的彌漫性低密度影或核磁共振T2加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上的高信號(hào)表現(xiàn)，常兩側(cè)對(duì)稱存在，可見(jiàn)于多種疾病，也可見(jiàn)于正常老年人。

WMLs病理表現(xiàn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷以及髓鞘脫失等[3]。目前認(rèn)為WMLs的主要危險(xiǎn)因素有年齡、高血壓、性別、高同型半胱氨酸血癥、頸動(dòng)脈硬化和腦卒中等，獨(dú)立危險(xiǎn)因素是年齡和高血壓[4]。WMLs患者存在認(rèn)知功能障礙、步態(tài)障礙、情感異常以及小便失禁等，嚴(yán)重影響患者的日常生活和工作，亦給家庭和社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。WMLs的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，很多研究認(rèn)為與慢性腦缺血引起的腦白質(zhì)損害有關(guān)?，F(xiàn)從解剖學(xué)、免疫炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙等方面介紹慢性腦缺血導(dǎo)致WMLs的機(jī)制。

1 解剖學(xué)機(jī)制

腦白質(zhì)的血供來(lái)源自垂直于大腦表面的穿通動(dòng)脈，該動(dòng)脈走行長(zhǎng)，終止于毛細(xì)血管床，很少有側(cè)支循環(huán)吻合。就供給而言，腦白質(zhì)區(qū)域?qū)儆凇斑h(yuǎn)端灌注區(qū)域”[5]，這導(dǎo)致大腦白質(zhì)在發(fā)生低血壓或局部循環(huán)障礙時(shí)易出現(xiàn)腦血流量下降；腦室旁3～13 mm的區(qū)域被稱為腦室旁白質(zhì)，由于供應(yīng)該區(qū)域的血管與皮質(zhì)穿支動(dòng)脈很少吻合，甚至完全沒(méi)有側(cè)支循環(huán)，當(dāng)發(fā)生腦部缺血或低灌注時(shí)，該區(qū)極易受缺血缺氧的影響而發(fā)生腦白質(zhì)損傷。此外，動(dòng)脈硬化亦可導(dǎo)致深部白質(zhì)的自我調(diào)節(jié)功能失調(diào)，一旦小血管狹窄或閉塞引起慢性缺血，就會(huì)造成腦白質(zhì)損傷。Lee等[6]利用超聲阻力指數(shù)評(píng)價(jià)大腦中動(dòng)脈M1段穿通動(dòng)脈搏動(dòng)與WMLs進(jìn)展的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，穿通動(dòng)脈搏動(dòng)是評(píng)價(jià)WMLs進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證實(shí)了動(dòng)脈硬化與WMLs的關(guān)系。

2 免疫炎癥反應(yīng)

2.1膠質(zhì)細(xì)胞的免疫炎癥反應(yīng) 膠質(zhì)細(xì)胞具有支持和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元、釋放炎癥介質(zhì)、維持神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定的作用，是腦白質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的重要組成部分，主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及少突膠質(zhì)細(xì)胞。膠質(zhì)細(xì)胞所釋放的炎癥介質(zhì)是導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷的重要因素。

2.1.1小膠質(zhì)細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞是一種免疫活性細(xì)胞，可啟動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)的免疫應(yīng)答，在急性缺血期可早期活化并形成免疫網(wǎng)絡(luò)。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活在慢性腦缺血所致的腦白質(zhì)損傷中同樣發(fā)揮了重要作用。Duan等[7]研究發(fā)現(xiàn)，慢性腦缺血小鼠腦白質(zhì)損傷的同時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量明顯增加，形態(tài)特征亦發(fā)生顯著變化，包括胞體腫脹、變高或增厚、短突，表明小膠質(zhì)細(xì)胞在慢性腦缺血所致的WMLs中被激活。Farkas等[8]發(fā)現(xiàn)，慢性腦缺血大鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞明顯活化、增殖，其在清除壞死組織的過(guò)程中亦會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性因子、炎癥介質(zhì)等，導(dǎo)致腦白質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元損傷，表明小膠質(zhì)細(xì)胞的活化在慢性缺血發(fā)作后會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間，提示小膠質(zhì)細(xì)胞的活化可能是一個(gè)持續(xù)的神經(jīng)炎癥過(guò)程[8]。

2.1.2星形膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞作為數(shù)量最多的中樞神經(jīng)細(xì)胞，具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元、促進(jìn)突觸形成的作用，還可通過(guò)吞噬功能修剪突觸，進(jìn)而維持中樞神經(jīng)功能的穩(wěn)態(tài)。慢性缺血條件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞可促進(jìn)包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6等促炎細(xì)胞因子表達(dá)[7]。而Liddelow等[9]的研究證實(shí)，缺血時(shí)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可誘導(dǎo)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞生成并參與神經(jīng)炎癥過(guò)程，從而形成惡性循環(huán)。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞失去了大部分正常的細(xì)胞功能，增加了神經(jīng)毒性，可迅速殺死神經(jīng)元和成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，并上調(diào)了許多經(jīng)典的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)基因[10]，而這些基因?qū)ν挥|有破壞性[11]。此外，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞也上調(diào)了許多神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平，具有一定的保護(hù)作用。Anderson等[12]的研究認(rèn)為，星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的瘢痕可能有助于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突再生。

2.1.3少突膠質(zhì)細(xì)胞 大腦各區(qū)域之間快速傳遞信息需要軸突的投射功能，而軸突傳導(dǎo)信息的能力取決少突膠質(zhì)細(xì)胞。少突膠質(zhì)細(xì)胞是構(gòu)成腦白質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的重要成分，在慢性缺血條件下產(chǎn)生的髓鞘損傷亦可能是腦白質(zhì)損傷的重要因素。研究發(fā)現(xiàn),慢性缺血可引起神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放，而谷氨酸受體的過(guò)度激活可導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘損傷，甚至壞死，即使是短暫的缺血也會(huì)導(dǎo)致軸突傳導(dǎo)能力的永久性缺陷[13]。Deng等[14]的研究進(jìn)一步證實(shí)，激活的少突膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)促分裂原活化的蛋白激酶途徑加重腦白質(zhì)損害。

2.2炎癥細(xì)胞因子的炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是腦缺血缺氧后腦白質(zhì)損傷的重要機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，WMLs小鼠促炎細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6的水平顯著升高，而抗炎細(xì)胞因子如IL-4、IL-10的水平顯著降低，且促炎細(xì)胞因子升高的程度與慢性腦缺血導(dǎo)致的腦白質(zhì)損傷的程度密切相關(guān)[15]。Farkas等[8]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的一系列變化可產(chǎn)生IL、TNF、干擾素及集落刺激因子等，而這些炎癥因子對(duì)神經(jīng)元有極大的毒性作用。胡薇薇等[16]研究發(fā)現(xiàn)，阻斷IL-1β受體可促進(jìn)髓鞘再生、修復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)功能，并能在一定程度上改善認(rèn)知功能，由此推斷控制炎癥反應(yīng)可能是減輕長(zhǎng)期慢性缺血所致腦白質(zhì)損傷的關(guān)鍵途徑之一。而慢性缺血缺氧能進(jìn)一步激活白細(xì)胞,特別是T細(xì)胞，其能滲入到腦實(shí)質(zhì)內(nèi),通過(guò)分泌炎癥因子和細(xì)胞毒性產(chǎn)物，介導(dǎo)神經(jīng)元和髓鞘損傷。陳新云[17]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-1β可通過(guò)促進(jìn)腦組織中基質(zhì)金屬蛋白酶的生成，進(jìn)一步加重缺血后腦損傷。

3 血腦屏障破壞

血腦屏障作為血液與腦組織間的一種特殊屏障，能保持大腦內(nèi)環(huán)境的完整性和穩(wěn)定性，并保護(hù)腦組織不被血液中的毒性物質(zhì)損害。Farrall和Wardlaw[18]的Meta分析顯示，血腦屏障的滲透性隨著正常衰老而增加，發(fā)生癡呆或WMLs時(shí)，血腦屏障滲透性增加得更加明顯，表明血腦屏障功能障礙可能是腦白質(zhì)損傷的重要機(jī)制。Taheri等[19]通過(guò)比較缺血性腦血管病、多發(fā)性腔隙性梗死以及WMLs患者與正常人血腦屏障的滲透性發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)損傷區(qū)域血腦屏障的滲透性較正常腦白質(zhì)區(qū)域增加，進(jìn)一步提示腦白質(zhì)廣泛損傷與血腦屏障的開(kāi)放有關(guān)。在患有輕度高同型半胱氨酸血癥的小鼠中，與WMLs和認(rèn)知障礙相比，血腦屏障通透性增加最先出現(xiàn)，提示腦白質(zhì)損傷可能是血腦屏障破壞的遠(yuǎn)期結(jié)果[20]。另一項(xiàng)研究表明，血腦屏障功能障礙可能會(huì)加劇WMLs的認(rèn)知影響[21]。

血腦屏障通透性增加使血管內(nèi)的白蛋白等物質(zhì)進(jìn)入血管外，導(dǎo)致腦白質(zhì)損害，其具體機(jī)制及病理過(guò)程可能是：①慢性缺血時(shí)過(guò)度增生肥大的星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)重疊，導(dǎo)致神經(jīng)元之間以及神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間失去正常聯(lián)系，形成的神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕會(huì)影響神經(jīng)元的正常功能，且星形膠質(zhì)細(xì)胞源性的一氧化氮可與氧自由基結(jié)合，導(dǎo)致線粒體功能障礙，最終引發(fā)神經(jīng)元變性。通過(guò)觀察水通道蛋白-4在星形膠質(zhì)細(xì)胞端足膜上的分布以評(píng)估星形膠質(zhì)細(xì)胞極性推測(cè)，星形膠質(zhì)細(xì)胞極性降低引起的血腦屏障功能障礙可能是WMLs的起點(diǎn)[22]。②慢性缺血可導(dǎo)致層粘連蛋白抗原、Ⅳ膠原抗原、基底膜等重要成分缺失，并破壞微血管的完整性，導(dǎo)致血腦屏障損傷。基質(zhì)金屬蛋白酶可分解并破壞細(xì)胞外基質(zhì)，干擾內(nèi)皮細(xì)胞功能穩(wěn)定。長(zhǎng)期缺血缺氧可導(dǎo)致氧氣及ATP耗竭，從而促進(jìn)細(xì)胞因子分泌并激活核轉(zhuǎn)錄過(guò)程，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)增加，血腦屏障損傷加重。③慢性腦缺血狀態(tài)下，大鼠腦內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)上調(diào)，可能參與了腦白質(zhì)區(qū)域血腦屏障的破壞[23]。金屬基質(zhì)蛋白酶也促進(jìn)血管新生，且受損神經(jīng)元也可能通過(guò)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá),進(jìn)一步提高內(nèi)皮細(xì)胞血腦屏障的通透性。上述因素相互作用，增加血腦屏障的滲透性，使血漿蛋白等滲透到血管周圍間隙，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞損傷，神經(jīng)髓鞘亦發(fā)生水腫及脫失，最終導(dǎo)致WMLs。

4 內(nèi)皮功能障礙與氧化應(yīng)激

血管內(nèi)皮不僅具有選擇性滲透的功能，還具有自我調(diào)節(jié)腦血流的能力。長(zhǎng)期慢性缺血時(shí)，內(nèi)皮功能受損會(huì)導(dǎo)致腦血流調(diào)節(jié)功能障礙，最終造成腦白質(zhì)損傷[24]。Zupan等[25]的研究表明，WMLs患者的大腦和全身內(nèi)皮功能受損程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人的水平，且腦白質(zhì)受損的程度與內(nèi)皮功能障礙呈正相關(guān)。此外，長(zhǎng)期慢性腦缺血可激活無(wú)氧酵解途徑，破壞氧自由基與抗氧化酶之間的平衡，導(dǎo)致自由基過(guò)量蓄積，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。大腦組織的代謝率高，氧自由基過(guò)氧化所產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物(如丙二醛)易損傷正常腦白質(zhì)區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的活性氧類可將四氫生物蝶呤氧化成三氫生物蝶呤，進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮一氧化氮合酶功能障礙，使內(nèi)源性一氧化氮生成減少，最終使內(nèi)皮調(diào)節(jié)血流的能力降低[26]。早期內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和丟失可誘導(dǎo)合成新的膠原膜層，但長(zhǎng)期缺血缺氧導(dǎo)致內(nèi)皮損傷后血管未再通時(shí)，血管最終可塌陷，加劇白質(zhì)損傷[27]。當(dāng)腦缺血缺氧時(shí)，血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能損傷也介導(dǎo)腦組織損傷[28]。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶過(guò)量產(chǎn)生的超氧化物可通過(guò)直接清除一氧化氮，抑制或解偶聯(lián)內(nèi)皮的一氧化氮合酶而破壞適應(yīng)性血管舒張。臨床研究也證實(shí)，在慢性腦缺血狀態(tài)下，清除自由基能有效保護(hù)腦組織，減少白質(zhì)損傷[24]。Bastian等[29]則提出，抑制膠質(zhì)細(xì)胞的特異性一氧化氮合酶可促進(jìn)軸突功能的恢復(fù)?？傊?，血管內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激之間相互促進(jìn)、相互影響，使腦組織缺血缺氧，協(xié)同作用導(dǎo)致WMLs的發(fā)生發(fā)展。

5 其 他

研究表明，靜脈性缺血亦導(dǎo)致腦缺血狀態(tài)，頸內(nèi)靜脈是腦靜脈引流的主要流出通道，頸靜脈回流的頻率隨著年齡增加而增加[30]。長(zhǎng)期反復(fù)的頸靜脈可導(dǎo)致慢性腦靜脈高壓，腦靜脈結(jié)構(gòu)改變，腦血流減少，內(nèi)皮功能障礙和血管源性水腫，而這一靜脈性缺血亦在WMLs的發(fā)病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[31]。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與無(wú)頸靜脈回流的老年人相比，伴有嚴(yán)重頸靜脈回流的老年人白質(zhì)損傷更嚴(yán)重[32]。這一發(fā)現(xiàn)可能為尋找WMLs的病理機(jī)制提供了新的線索。近年來(lái)，WMLs的基因多態(tài)性也成為研究的熱點(diǎn)[33-35]，但至今尚未發(fā)現(xiàn)某種或某些基因多態(tài)性與WMLs明確相關(guān)。

6 結(jié) 語(yǔ)

在慢性腦缺血條件下，血管解剖因素、血腦屏障功能障礙是腦白質(zhì)損傷的基礎(chǔ)，炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)進(jìn)一步加重?fù)p害，同時(shí)內(nèi)皮功能障礙與氧化應(yīng)激相互作用，最終導(dǎo)致不可逆的腦白質(zhì)病理?yè)p傷。WMLs的慢性進(jìn)行性認(rèn)知障礙可逐漸演變?yōu)榘V呆，且癡呆的嚴(yán)重程度與腦白質(zhì)損傷有顯著相關(guān)性[36-38]，而WMLs進(jìn)行性加重更可增加老年人卒中[39]、跌倒發(fā)作[40]甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此提高WMLs的早期檢出率，明確腦白質(zhì)病的發(fā)病機(jī)制，對(duì)進(jìn)一步預(yù)防及治療至關(guān)重要。