孫文婷 朱峰 鄭丹妮 李艷萍 楊愛(ài)娟 胡麗芳 穆聞君 張楠 陶慶文 閻小萍 孔維萍*

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029 2.中日友好醫(yī)院中醫(yī)風(fēng)濕病科，北京 100029 3.免疫炎性疾病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100029

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種主要累及中軸關(guān)節(jié)的慢性炎性疾病，多發(fā)于中青年男性，發(fā)病年齡通常在13～30歲。AS在疾病早期即可出現(xiàn)骨密度(bone mineral density，BMD)減低，增加患者脊柱畸形、骨折、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。血尿酸(serum uric acid，SUA)是體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，參與機(jī)體多種生理及病理過(guò)程。SUA過(guò)高可導(dǎo)致痛風(fēng)及尿路結(jié)石等多種疾病，而生理水平下，可溶性SUA可以提高機(jī)體抗炎及軟骨保護(hù)作用[1]。多項(xiàng)研究證實(shí)，SUA可通過(guò)減少破骨細(xì)胞數(shù)目和活性氧的產(chǎn)生，降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平[2-3]，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[4]。適當(dāng)高水平的SUA具有抗骨質(zhì)疏松作用[5]，SUA水平降低是絕經(jīng)期婦女腰椎BMD降低的危險(xiǎn)因素之一[6]。目前對(duì)于AS患者SUA與BMD的關(guān)系尚不十分清楚。本研究主要通過(guò)多種統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，分析比較男性AS患者BMD與SUA水平，探討男性AS患者BMD與SUA水平的相關(guān)關(guān)系。

1 材料和方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

AS診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1984年修訂的AS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，骨質(zhì)疏松、骨量減少診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的基于DXA測(cè)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述 AS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅納入60歲以下男性患者。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①銀屑病、炎癥性腸病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺或甲狀旁腺疾病、慢性肝病、慢性腎病[腎小球?yàn)V過(guò)率<90 mL/(min·1.73 m2)]患者；②服用影響尿酸代謝藥物的患者；③合并有重度營(yíng)養(yǎng)不良或有心腦腎造血系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害者；④有嗜酒病史；⑤改良Stoke強(qiáng)直性脊柱炎脊柱評(píng)分>60分患者。

1.3觀察指標(biāo)及方法

記錄患者年齡、癥狀首發(fā)年齡、病程、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、運(yùn)動(dòng)情況、AS家族史、Bath AS功能指數(shù)(BASFI)、Bath AS活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)和Bath AS測(cè)量指數(shù)(BASMI)。記錄腰椎、股骨頸、股骨粗隆的BMD和T值，使用儀器為美國(guó)LUNAR公司生產(chǎn)的IDXA型BMD儀，其中腰椎BMD取(L1-4)平均值。記錄的實(shí)驗(yàn)室檢查包括：SUA、血沉(ESR)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1一般資料與基本特征

143例AS患者均來(lái)自2013年9月至2018年9月中日友好醫(yī)院確診為 AS 的門診及住院男性患者。平均年齡為(32±10)歲，平均病程(6±5)年，平均SUA濃度為 (337 ±79)mmol/L。入組患者中無(wú)達(dá)到骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)者。分別按照腰椎、股骨頸、股骨粗隆BMD水平分為正常骨量組(T值≥-1)和骨量減少組(-2.50.05)，具有可比性。

兩組間比較結(jié)果顯示，腰椎、股骨頸、股骨粗隆三個(gè)部分中，正常骨量組和骨量減少組在年齡、首發(fā)年齡、病程、體重、AS家族史以及各項(xiàng)Bath評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。BMD與各項(xiàng)指標(biāo)相關(guān)性分析提示腰椎和股骨粗隆BMD與SUA 呈正相關(guān)，但分組后兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。身高、腰椎、股骨頸、股骨粗隆BMD比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 腰椎正常骨量與骨量減少AS患者組間各項(xiàng)指標(biāo)水平比較Table 1 Comparison of indexes between groups of AS patients with normal and low lumbar spine bone mass

注：AS：強(qiáng)直性脊柱炎；SUA：血尿酸；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；BMD：骨密度；ESR：血沉；CRP：C反應(yīng)蛋白；BASDAI：強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性指數(shù)；BASFI：強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)；BASMI：強(qiáng)直性脊柱炎測(cè)量指數(shù)；正常骨量組與骨量減少組比較，*P<0.05。

2.2SUA與腰椎、股骨頸、股骨粗隆BMD多元線性回歸分析

調(diào)整BMI、CRP、ESR、病程、首發(fā)年齡后，對(duì)男性AS患者的SUA與BMD進(jìn)行多元線性回歸分析，SUA水平與腰椎、股骨粗隆的BMD呈正相關(guān)(表2)(P<0.05)，股骨頸BMD與SUA無(wú)顯著的相關(guān)性(P>0.05)。

表2 男性AS患者SUA與BMD的多元線性回歸分析Table 2 Multiple regression analysis of SUA and BMD in male AS patients

注：模型1調(diào)整BMI、CRP：模型2調(diào)整BMI、CRP、ESR、病程；模型3調(diào)整BMI、CRP、ESR、病程、癥狀首發(fā)年齡。

2.3男性AS患者BMD與SUA的Logistic回歸分析

腰椎及股骨粗隆BMD與SUA的Logistic回歸分析結(jié)果如表3所示。因?qū)晒穷i多元線性回歸分析未發(fā)現(xiàn)其BMD與SUA具有顯著相關(guān)性，故未對(duì)其做Logistic回歸分析。Logistic回歸分析結(jié)果提示，SUA每降低78 mmol/L發(fā)生腰椎和股骨粗隆骨量減少的風(fēng)險(xiǎn)分別升高18%和17%。

2.4預(yù)測(cè)模型

基于SUA對(duì)男性AS患者腰椎和股骨粗隆骨密度的顯著性影響，構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)男性AS患者腰椎及股骨粗隆發(fā)生骨量減少的風(fēng)險(xiǎn)(圖1)。列線圖預(yù)測(cè)模型的顯著性因素包括年齡、BMI、SUA，采用前進(jìn)法Logistic回歸分析，顯著性水平為5%。假設(shè)一個(gè)男性AS患者的年齡為30歲(45分)，BMI為20 kg/m2(80分)，SUA為200 mmol/L(20分)，發(fā)生腰椎骨量減少的概率約42%。由此可知，當(dāng)SUA在生理水平下處于較高值時(shí)，可降低AS患者發(fā)生腰椎骨量減少的風(fēng)險(xiǎn)。

表3 影響男性AS患者腰椎及股骨粗隆BMD相關(guān)因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of related factors affecting lumbar spine and femoral trochanter BMD in male AS patients

注：BMD：骨密度；SUA：血尿酸；ESR：血沉；SD：標(biāo)準(zhǔn)差。

圖1 男性AS患者腰椎(A)和股骨粗隆(B)發(fā)生骨量減少的風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型注：Points：得分：Age：年齡；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；SUA：血尿酸；Total Points：總得分；Risk：骨量減少風(fēng)險(xiǎn)。Fig.1 Risk nomogram prediction model of lumbar spine (A) and femur trochanter (B) low bone mass in male AS patients

3 討論

AS好發(fā)于及脊柱及髖關(guān)節(jié)，常出現(xiàn)骨量減少及骨質(zhì)疏松，甚至發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，導(dǎo)致局部疼痛加重并增加疾病的殘疾率和病死率[9]。AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松的原因主要與制動(dòng)及免疫炎癥造成的骨量丟失有關(guān)。炎癥因子可以抑制成骨細(xì)胞分化并同時(shí)可以刺激破骨細(xì)胞分化及成熟，造成疾病過(guò)程中持續(xù)的骨量丟失，從而導(dǎo)致骨量減少或骨質(zhì)疏松[10]。

在本研究中，我們檢測(cè)了男性AS患者腰椎、股骨頸、股骨粗隆的BMD，與上述三個(gè)部位正常骨量的男性AS患者相比，低骨量組患者的身高、體質(zhì)量指數(shù)均顯著低于正常骨量組。多元回歸和Logistic回歸分析顯示AS患者SUA水平與腰椎、股骨粗隆的BMD呈正相關(guān)，說(shuō)明較低水平的SUA會(huì)增加腰椎、股骨粗隆骨量減少的發(fā)生。因此，我們推測(cè)SUA具有反映男性AS患者腰椎及股骨粗隆骨量減少風(fēng)險(xiǎn)的潛力。通過(guò)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型列線圖，在已知AS患者年齡、BMI及SUA等顯著影響因素的基礎(chǔ)上，可預(yù)測(cè)男性AS患者發(fā)生腰椎及股骨粗隆骨量減少的風(fēng)險(xiǎn)。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，生理水平下，可溶性SUA具有骨保護(hù)作用[2]，SUA可以抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的脂肪分化，促進(jìn)其增殖和向成骨細(xì)胞分化[11]。SUA可調(diào)節(jié)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠促炎細(xì)胞因子、趨化因子和促炎標(biāo)志物的表達(dá)，具有抗炎的特性[4]。另外，在生理水平下，SUA的抗氧化特性可能直接參與了骨保護(hù)的過(guò)程。SUA作為一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑，能螯合金屬離子、清除超氧化物、羥基自由基并能阻斷強(qiáng)氧化劑過(guò)氧硝酸鹽的形成[12-13]。SUA的抗氧化作用主要與CBF-alpha-1蛋白上調(diào)[14]、Wnt-3a/β-catenin信號(hào)通路激活[15]和11β羥基類固醇脫氫酶1型下調(diào)[11]相關(guān)。在炎癥性關(guān)節(jié)病中，已經(jīng)觀察到抗氧化劑的消耗和氧化應(yīng)激引起的活性氧增加[16]，進(jìn)而誘導(dǎo)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，抑制骨化，促進(jìn)破骨細(xì)胞的發(fā)生。Ahn等[17]使用SUA在體外刺激破骨細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，SUA呈劑量依賴性抑制破骨細(xì)胞增殖，并減小破骨細(xì)胞前體活性氧形成。因此我們推測(cè)SUA與AS患者骨密度的相互關(guān)聯(lián)可能與生理水平下SUA的抗炎及抗氧化作用有關(guān)。

本研究尚存在一些不足。因本研究為單中心回顧性研究，樣本來(lái)源具有一定局限性，且樣本中的AS患者無(wú)達(dá)到骨質(zhì)疏松診斷患者，造成統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能具有一定偏倚。本研究?jī)H納入了男性AS患者，對(duì)于女性AS患者中SUA與BMD是否存在相關(guān)性，需要進(jìn)一步研究。AS具有脊柱韌帶可發(fā)生骨化的特點(diǎn)，對(duì)正位腰椎骨密度的檢測(cè)結(jié)果會(huì)造成一定影響，可出現(xiàn)假性增高。未來(lái)的研究我們將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，采用前瞻性、多中心的研究方法，進(jìn)一步探討AS患者SUA水平與骨密度的關(guān)系。

綜上所述，我們的研究評(píng)估了男性AS患者SUA與BMD之間的關(guān)系，SUA水平與男性AS患者腰椎、股骨粗隆骨密度相關(guān)，較低的SUA水平是腰椎和股骨粗隆骨量減少的危險(xiǎn)因素。本研究初步發(fā)現(xiàn)SUA具有反映男性AS患者腰椎、股骨粗隆部位骨量減少風(fēng)險(xiǎn)的潛力，但仍需高質(zhì)量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。