邵雯 周曉霜

030001 太原，山西醫(yī)科大學(xué)(邵雯)；030012 太原，山西省人民醫(yī)院腎內(nèi)科(周曉霜)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種以漿細胞浸潤骨髓、軟組織，分泌異常單克隆免疫球蛋白及輕鏈成分作用于靶器官(腎、骨等)為特征的惡性增殖性疾病，可在血清和(或)尿液中檢測到M-蛋白。近年來該病發(fā)病率呈上升趨勢，約占惡性血液病的10%，多以骨病、高鈣血癥、貧血、腎功能異常為主要首發(fā)表現(xiàn)，約20%～40%的初診MM患者存在腎臟受損[1]，需要透析治療的的患者晚期腎衰竭發(fā)生率達2%～4%[2]，嚴重影響治療療效和病死率。近十年來，新型藥物的出現(xiàn)改善了MM患者的預(yù)后，然而，合并腎功能損害的MM患者預(yù)后較腎功能正常的患者仍存在較大差異[3-4]。血肌酐(Scr)被廣泛用于腎功能損害的診斷，但Scr對腎功能損害的早期檢測并不敏感，往往導(dǎo)致診斷或治療的延誤[5]。因此，分析腎功能異常及腎功能正常MM患者的臨床資料特點，發(fā)現(xiàn)MM合并腎功能損害的危險因素，并對高危人群進行早期預(yù)防及診治，有利于提高MM伴腎損害的診斷水平，還可為MM患者的治療方案選擇提供指導(dǎo)。

資料與方法

一、研究對象

選取2013年1月1日至2018年12月30日就診于山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院血液科及腎內(nèi)科的MM患者，共296例，其中男178例，女118例。納入標準：(1)符合國際骨髓瘤工作組(IMWG)的診斷標準[6]的MM患者；(2)患者知情同意且自愿加入本研究；(3)患者3個月內(nèi)未參加其他臨床試驗。排除標準：(1)患其他惡性腫瘤性疾病者；(2)既往存在腎功能不全者；(3)患者過去2個月曾患其他疾病，如病原體感染、活動性風(fēng)濕病、急性心力衰竭等；(4)患有其他干擾本試驗的疾病者。

二、方法

1.分組 結(jié)合IMWG[6]、全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease Improving Global Guidelines，KDIGO)[7-8]制定的腎功能損害標準，將患者分為腎功能正常組(201例)和腎功能損害組(95例)。

腎功能損害判定標準為Scr>176.8 μmol/L或持續(xù)6 h尿量<0.5 mL·kg-1·h-1或出現(xiàn)以下任意一項>3個月：(1)ARE≥30 mg/24 h；(2)尿沉渣異常；(3)腎小管相關(guān)病變；(4)組織學(xué)異常；(5)影像學(xué)所見結(jié)構(gòu)異常；(6)eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1。

2.資料收集 采集、記錄納入患者的臨床資料，包括患者年齡、性別、DS(Durie-Salmon)分期、國際分期系統(tǒng)(inter staging system，ISS)分期；收集實驗室檢查資料包括血紅蛋白(Hb)、Scr、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、血清白蛋白(Alb)、血鈣、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)、M蛋白分型、骨髓漿細胞比例、血κ鏈總量、血λ鏈總量、24 h尿蛋白定量等指標。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料

共納入MM患者296例，發(fā)生腎功能損害95例，腎功能正常201例，腎損害發(fā)生率為32.1%，腎功能損害組患者的平均年齡大于腎功能正常組；在腎功能損害組中，女性占亞組總?cè)藬?shù)的32.6%，比例較男性患者低；按照M蛋白分型，IgG型49例(51.6%)，IgD型1例(1.1%)，以IgG型最為常見；DS分期為Ⅰ期1例(1.1%)，Ⅱ期31例(32.6%)，Ⅲ期63例(66.3%)；ISS分期為Ⅰ期2例(2.1%)，Ⅱ期13例(13.7%)，Ⅲ期80例(84.2%)。MM合并腎功能損害患者DS分期及ISS分期多為Ⅱ期、Ⅲ期。(表1)

表1 MM患者一般臨床特征

二、實驗室指標

腎功能損害及腎功能正常兩組患者年齡、性別、Alb、血κ鏈總量、血λ鏈總量無明顯差異，但腎功能損害組高β2-MG、LDH、高鈣血癥發(fā)生率明顯高于腎功能正常組(P<0.05)，腎功能損害組Hb濃度低于腎功能正常組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(表1)

三、實驗室指標與GFR相關(guān)性分析

對腎功能損害組患者Hb、Alb、血鈣、β2-MG、LDH、骨髓漿細胞比例與GFR進行Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示腎功能損害組中，Hb、血鈣、β2-MG、LDH水平與GFR呈負相關(guān)(P<0.05)。(表2)

四、Logistic回歸分析

對MM患者合并腎損害的影響因素進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高β2-MG、高LDH及高鈣血癥是MM患者合并腎功能損害的危險因素(P<0.05)。(表3)

表2 腎功能損害組各指標與GFR的Spearman相關(guān)分析

表3 MM患者腎損害相關(guān)因素的Logistic回歸分析

討 論

MM是常見的惡性血液系統(tǒng)疾病之一，近年來其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，來自歐洲腎臟學(xué)會-歐洲透析和移植學(xué)會(European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，ERA-EDTA)的數(shù)據(jù)顯示，MM相關(guān)終末期腎病的發(fā)病率較1986～1990年間的0.7/百萬人口上升至2001～2005年間的2.52/百萬人口[9]，因此探究影響MM生存率的獨立危險因素對MM診治具有重要意義。

腎損害是MM常見并發(fā)癥，本研究中腎功能損害組患者DS分期及ISS分期以Ⅱ期、Ⅲ期為主，而腎功能正常組以Ⅰ期、Ⅱ期為主，提示腎功能損害是判斷MM預(yù)后的重要指標，據(jù)統(tǒng)計，中國大陸24%的MM患者合并腎功能不全(以Scr≥2 mg/dL定義)[10]，腎衰竭是MM患者重要死亡原因，對3 107例新確診MM患者的分析表明，腎功能損害是至少三分之一患者早期死亡的直接或主要影響因素[11]。有研究表明腎衰竭是MM的可逆危險因素，延緩腎衰竭過程可提高MM患者生存期限[12]。但在臨床中部分患者臨床癥狀不明顯，早期存在誤診為原發(fā)性腎臟疾病，未能及時給予原發(fā)病治療方案，或MM患者合并腎臟損害未能被識別的情況，研究合并腎功能損害MM患者的臨床特征，可提高MM合并腎損害的早期診斷率，對高危人群及早預(yù)防。

本研究中32.1%的患者合并腎功能損害，與國內(nèi)外研究報道的MM合并腎損害發(fā)病率存在較大差異[10]，其原因主要與目前對腎損害定義不同有關(guān)，目前常用的美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[13]，將MM腎功能損害定義為：Scr>176.8 μmol/L或內(nèi)生肌酐清除率<40 mL/min，該定義中未包括以蛋白尿為臨床表現(xiàn)但Scr正常的患者，可能出現(xiàn)漏診，存在一定局限性，因此，本研究的分組采用KDIGO制定的急慢性腎損害標準[7-8]。

本研究對合并腎損害的MM患者的GFR及臨床指標進行了相關(guān)分析，結(jié)果提示β2-MG與GFR呈負相關(guān)，多因素分析結(jié)果提示高β2-MG是合并腎功能損害的危險因素，β2-MG每升高1 mg/L，發(fā)生腎功能損害的風(fēng)險是不合并腎功能損害的1.118倍。β2-MG是主要組織相容性復(fù)合體I類分子的組成部分，在淋巴惡性腫瘤中普遍升高，與腫瘤負荷有很強的相關(guān)性，是評估MM患者預(yù)后的重要指標，有研究發(fā)現(xiàn)在單純腎功能損害患者中β2-MG水平亦升高[14]，高β2-MG水平患者總生存時間降低。因此，在臨床治療中應(yīng)重視高β2-MG患者腎功能水平監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)腎損害，有助于延長患者的生存時間。此外，有研究提示，高LDH與MM患者總生存時間和無進展生存期呈負相關(guān)，謝艷梅等[15]研究了186例MM患者，高LDH組患者中位生存時間低于LDH正常組，高LDH與MM患者預(yù)后差相關(guān)。本研究相關(guān)分析結(jié)果提示LDH與GFR呈負相關(guān)，多因素分析結(jié)果提示高LDH是合并腎功能損害的危險因素。因此，高LDH水平不僅影響患者腎功能，而且對患者生存時間有較大影響。本研究中腎功能損害組發(fā)生高鈣血癥較腎功能正常組高，且多因素分析提示高鈣血癥是腎功能損害的危險因素，其原因可能為血鈣過高經(jīng)腎小球濾過后可導(dǎo)致小管線粒體腫脹，并沉積于線粒體，引起小管功能障礙而加重腎損害。目前，臨床上常以Scr、尿素氮評估腎功能損害，但這些參數(shù)對腎功能損害的早期檢測并不敏感，且受飲食、運動等因素影響大，本研究結(jié)果提示β2-MG、LDH與GFR呈負相關(guān)，MM患者中高β2-MG、LDH、血鈣水平是合并腎功能損害的危險因素，在臨床中應(yīng)注意關(guān)注β2-MG、LDH、血鈣等指標，對高危人群積極預(yù)防。

在合并腎功能損害的患者中，平均年齡61.42歲，男女比例為2.04∶1，大多數(shù)存在Scr異常，以輕中度Scr升高為主，大量蛋白尿合并低蛋白血癥患者比例(28.42%)較低。相關(guān)分析結(jié)果顯示腎功能與血清Alb無明顯相關(guān)性，考慮MM患者合并腎功能不全的原因主要是異常單克隆免疫球蛋白及輕鏈沉積于遠端腎小管，引起腎小管及間質(zhì)病變，此外炎癥因子也可以作用于腎小管上皮細胞，促進腎功能損害[16]，有研究對MM患者蛋白尿成分分析顯示其主要成分為輕鏈蛋白，白蛋白成分相對較少[17]，因此容易出現(xiàn)蛋白尿與血清Alb不匹配的現(xiàn)象。此外相關(guān)分析結(jié)果提示，腎功能損害組貧血、高鈣血癥發(fā)生率高于腎功能正常組，與既往研究結(jié)果一致[5]。因此，在臨床工作中，出現(xiàn)以下情況應(yīng)注意鑒別是否存在MM：(1)年齡>40歲，腎損害原因不明；(2)腎功能不全伴高鈣血癥、貧血；(3)尿常規(guī)檢驗和24 h尿蛋白試驗不一致的蛋白尿結(jié)果；(4)蛋白尿與Alb不匹配的現(xiàn)象。

總之，腎功能損害是MM的可逆危險因素，高β2-MG、LDH水平及高鈣血癥是MM患者合并腎功能損害的危險因素，在臨床中，應(yīng)注意觀察MM患者臨床指標變化，對相關(guān)危險因素積極篩查，早期發(fā)現(xiàn)腎功能損害，做好高危人群預(yù)防工作，對延長MM合并腎功能損害患者生存時間具有重要意義。