廖兵 李劍波 邱亞桂 張滌華 楊詩聰 葉子茵 陳文芳 黃鋒先

530022 南寧，南寧市第一人民醫(yī)院腎內科(廖兵)；510080 廣州，中山大學附屬第一醫(yī)院腎內科(廖兵，李劍波，邱亞桂，張滌華，黃鋒先)，病理科(楊詩聰，葉子茵，陳文芳)

病例資料

患者，男性，36歲，因“發(fā)現(xiàn)皮膚斑塊2年余，雙下肢水腫3月余”于2018年3月12日入院?；颊哂?016年2月出現(xiàn)頸部及胸部皮膚斑塊并進行性擴大，2017年4月于外院行皮膚活檢明確診斷“淋巴結外NK/T細胞淋巴瘤”。2017年6月起予“貝伐珠單抗(500 mg 靜滴)聯(lián)合吉西他濱(1.8 g 靜滴)、奧沙利鉑(200 mg 靜滴)、培門冬酶(3 750 IU 肌肉注射)及地塞米松(10 mg 靜滴)”化療，每月1療程，共8療程，同時予對癥支持治療，2018年1月22化療結束。化療前體格檢查及輔助檢查提示血壓、腎功能、尿常規(guī)、心臟彩超結果無明顯異常。2017年7月第二療程化療結束，臨床評估提示淋巴瘤病情完全緩解。2017年8月，患者無明顯誘因出現(xiàn)血壓升高，最高達“170/111 mmHg”，查尿常規(guī)：酸堿度(PH)7.0，尿比重1.015，尿蛋白(PRO)(+/-)，尿紅細胞(RBC)0個/μL，當時腎功能正常；予加用“硝苯地平控釋片30 mg qd，纈沙坦膠囊80 mg qd”降壓，血壓控制在130～148/68～80 mmHg。2017年12月無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫，合并顏面部、雙側眼瞼水腫，伴泡沫尿，自覺尿量“減少”，約500～800 mL/d，無肉眼血尿，無光過敏、口腔潰瘍，無骨關節(jié)疼痛，無口干、眼干，無惡心、嘔吐，無心悸、胸悶、氣促等癥狀。2017年12月15日尿常規(guī)：PH 6.5，尿比重1.015，PRO(+++)，RBC 0個/μL；血生化：總蛋白(TP)62.32 g/L，白蛋白(Alb)36.9 g/L，球蛋白(GLB)25.43 g/L，血肌酐(Scr)94.4 μmol/L，尿素氮(BUN)5.3 mmol/L，尿酸(UA)618.8 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)20.0 U/L，門冬氨酸轉氨酶(AST)61.1 U/L，血清堿性磷酸酶(ALP)221.8 U/L，血清乳酸脫氫酶(LDH)382.4 U/L；血常規(guī)：白細胞(WBC)3.86×109/L，RBC 2.85×1012/L，血紅蛋白(Hb)100 g/L，血小板(PLT)169×109/L。間斷予利尿(呋塞米片)消腫，但癥狀反復。

患者2018年1月22化療療程結束，于2018年2月19日查血常規(guī)：Hb 100 g/L，PLT 104×109/L；尿常規(guī)：PH 6.5，尿比重1.013，PRO (+++)，RBC 12個/μL；血生化：Alb 25.5 g/L，GLB 33.9 g/L，Scr 157.7 μmol/L，BUN 7.6 mmol/L；外院使用“白蛋白、利尿藥”等處理，每天尿量可達“1 000 mL左右”，但癥狀反復且逐漸出現(xiàn)夜間陣發(fā)性呼吸困難及活動后氣促。患者既往病史無特殊。入院體格檢查：血壓150/95 mmHg，輕度貧血貌，心界向左側擴大，HR 80次/min，律齊，雙下肢中度凹陷性浮腫，余查體無特殊。住院期間2018年3月12日至2018年3月26日查血常規(guī)：Hb 86～95 g/L，PLT 104～137×109/L；網織紅細胞：0.061 5×1012/L；尿常規(guī)：PRO(++)；24 h尿蛋白定量1.809～1.938 g/d；血生化：Scr 220 μmol/L，BUN 14.4 mmol/L，腦鈉肽前體19 745 pg/mL；LDH 372 U/L。腎臟超聲提示腎臟大小正常；心臟彩超提示高血壓性心臟改變，主動脈增寬，左右房右室增大，二尖瓣關閉不全(輕度)，三尖瓣關閉不全(輕度)，肺動脈高壓(重度)，心包積液(中量)，左心室收縮功能正常，舒張功能減低(II級)。心肌酶學、胰酶檢查、冷球蛋白、血免疫固定電泳、風濕免疫相關指標、感染相關指標、代謝性疾病相關指標、溶血相關檢查(包括破碎紅細胞)均無異常，腫瘤相關檢查無異常(原有淋巴瘤已完全緩解)。進一步行腎活檢，病理提示：光鏡描述：冰凍切片中見6個腎小球，未見球性硬化及節(jié)段硬化；石蠟切片中見42個腎小球，其中7個球性硬化，1處節(jié)段硬化。余正切的腎小球體積稍增大，毛細血管基底膜彌漫性不規(guī)則增厚，系膜細胞及基質輕-中度增生，伴節(jié)段系膜溶解，內皮細胞節(jié)段性增生腫脹。毛細血管袢僵硬、開放欠好，且呈缺血皺縮狀，少數(shù)球囊黏連。PASM染色顯示上皮側未見明確嗜復紅物沉積，彌漫性基底膜內皮下區(qū)域增寬、水腫。腎小管上皮細胞空泡變性及顆粒變性，多灶性及條帶狀小管萎縮(約15%)。腎間質多灶性及條帶狀纖維化伴單個核細胞浸潤。小動脈內膜顯著纖維性增厚，伴粘液變性，管腔嚴重狹窄，細動脈管壁明顯增厚，內皮細胞腫脹，管腔狹窄閉塞。免疫熒光：7個腎小球，IgG+～++、IgA+、IgM++、C3±，彌漫性球性分布，類線樣沉積于毛細血管壁；C1q、Fg均陰性。κ+、λ+，彌漫性球性分布，類線樣沉積于毛細血管壁。特殊染色：剛果紅(-)。病理診斷：血栓性微血管病腎損害，結合臨床病史，考慮藥物相關。電鏡結果：電鏡下可見內皮下間隙彌漫性增寬，內皮細胞腫脹，毛細血管壁增厚。上皮層下間隙為淡色無細胞組織，未見明顯的電子致密沉積物。(圖1、圖2)

圖1 光鏡下觀察腎活檢病理組織改變 A.小動脈內膜顯著纖維性增厚，伴粘液變性，管腔嚴重狹窄(HE染色，×16)；B.毛細血管基底膜彌漫性不規(guī)則增厚，系膜細胞及基質輕-中度增生，伴節(jié)段系膜溶解，內皮細胞節(jié)段性增生腫脹，毛細血管袢僵硬、開放欠好，且呈缺血皺縮狀，伴球囊黏連(PASM染色，×40)

圖2 電鏡下觀察腎活檢病理改變 A.內皮下間隙彌漫性增寬；B.內皮細胞腫脹

住院期間予降壓(纈沙坦膠囊80 mg，口服，qd；苯磺酸氨氯地平片5 mg，口服，qd)、抗氧化(維生素E膠丸，100 mg，口服，tid)、改善微循環(huán)(貝前列素鈉片，40 μg，口服，tid)、利尿(呋塞米片20 mg bid)等綜合治療，患者水腫消退、血壓穩(wěn)定(120～136 mmHg /70～80 mmHg)、Scr下降至178 μmoL/L，予帶藥出院。出院后于2018年4月16日門診隨訪，每天尿量約1 000 mL，無水腫，血壓(122/76 mmHg)；血常規(guī)：Hb 108 g/L，PLT 116×109/L；尿常規(guī)：PH 6.5，尿比重1.012，PRO(3+)；血生化：Scr 147 μmol/L，BUN 10.1 mmol/L，Alb 37.8 g/L。

討 論

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)發(fā)病率低但危害重，是一組以微血管內皮損傷導致微血管內血栓形成為主要病理生理改變的臨床病理綜合征，臨床上可表現(xiàn)為PLT減少、微血管病性溶血性貧血、器官功能障礙中的一項或多項異常[1]。TMA相關的致病因素有細菌、病毒、免疫功能紊亂、藥物等[1]。近年來，生物制劑在腫瘤患者中被廣泛應用，其相關副作用也被逐漸認識，其不良反應包括高血壓、蛋白尿、腎功能損害等[2-4]，有報道稱生物制劑類抗腫瘤藥物可導致內皮功能障礙、增加血小板聚集形成微血栓以及影響血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的作用，進而抑制腎臟內皮細胞和足細胞中VEGF的功能，而導致TMA的發(fā)生[5]。

本病例患者在使用抗腫瘤藥物治療前無腎臟、心臟損傷證據，無高血壓病史，病程中無感染、血管炎、硬皮病和類風濕關節(jié)炎等免疫性疾病的表現(xiàn)，在使用抗腫瘤藥物治療過程中出現(xiàn)蛋白尿、腎功能損害、高血壓及心臟結構改變，提示腎臟及心臟改變與抗腫瘤藥物使用密切相關。盡管無典型血小板減少和外周血出現(xiàn)破碎紅細胞，但腎活檢病理提示TMA腎損害，所以診斷TMA腎損害成立，而且臨床及實驗室檢查排除其他因素所導致的腎臟疾病，進一步提示該患者的腎臟病理改變?yōu)榭鼓[瘤藥物所致。

該患者的抗腫瘤藥物包括培門冬酶、奧沙利鉑、吉西他濱和貝伐珠單抗。培門冬酶是通過抑制腫瘤細胞的蛋白合成而抑制腫瘤細胞的生長，但目前少有關于該藥腎毒性的文獻報道。奧沙利鉑為第三代鉑類化療藥物，屬于新的鉑類衍生物，通過抑制DNA的合成，產生細胞毒作用和抗腫瘤活性，其主要的副作用為可逆性神經毒性、胃腸道反應及骨髓抑制，腎毒性較小[6]，奧沙利鉑所致TMA腎損害可能性較低。吉西他濱是通過抑制DNA的合成，發(fā)揮細胞毒作用，腎臟損害副作用主要表現(xiàn)為輕度蛋白尿和血尿，較少出現(xiàn)腎功能改變及TMA腎損害臨床表現(xiàn)[7]?？偟膩碚f，以上3種藥物導致TMA腎損害的報道并不多見，但從作用機制方面來看，貝伐珠單抗則比較容易出現(xiàn)腎損傷。貝伐珠單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體，能與VEGF結合，阻斷VEGF與受體結合，抑制腫瘤血管生成及腫瘤生長。其主要的副反應就包括高血壓、出血、蛋白尿、動脈血栓形成等[3,8-9]。目前研究證實VEGF在維持腎小球內皮細胞和足細胞正常功能中起重要作用[10-11]，貝伐珠單抗可導致腎內VEGF水平下降，導致血管內皮損傷而出現(xiàn)腎損害；輕者表現(xiàn)為內皮細胞孔徑擴大，血漿蛋白滲入內皮下，出現(xiàn)蛋白尿；重者表現(xiàn)為內皮細胞損傷，內皮下膠原暴露，PLT聚集及血栓形成，進而出現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜或TMA等嚴重臨床表現(xiàn)。貝伐珠單抗所致蛋白尿發(fā)生率高達21%～63%[2]，其他腎損害表現(xiàn)包括Scr升高、鏡下血尿及慢性腎衰竭等[12-18]。貝伐珠單抗相關腎損害病理表現(xiàn)多樣，50%表現(xiàn)為TMA，與其引起腎內VEGF水平下降導致血管內皮損傷及毛細血管內微血栓形成有關[4]，此外，約20%貝伐珠單抗相關腎損害病理表現(xiàn)為免疫復合物介導腎小球腎炎，可能與其誘導機體產生抗體并導致免疫復合物沉積有關[4,19]。趙靜等[4]報道貝伐珠單抗相關腎損害與藥物劑量及療程有關。本例患者化療早期未出現(xiàn)明確腎損害，但化療第7療程時(共8療程)才出現(xiàn)浮腫、蛋白尿，第8療程結束后發(fā)現(xiàn)Scr升高，一定程度上印證了貝伐珠單抗的腎損害與累積劑量和療程有關。

貝伐珠單抗相關腎損害的治療措施包括及時停藥、控制血壓等對癥治療，大部分患者預后良好。文獻報道約25%患者腎功能可完全恢復，蛋白尿消失[4,19]。但本例患者停藥3個月后復查仍存在蛋白尿和腎功能異常，其遠期預后仍需繼續(xù)隨訪。