冀穎 于磊

010059 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學研究生學院(冀穎)；010017 呼和浩特，內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科(冀穎，于磊)

截止2016年，全球由于糖尿病導致的慢性腎臟病(CKD)造成殘疾調(diào)整壽命年(DALYs)近1 500萬的損失，比前10年增加了25%[1]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(Sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑是近幾年新研制出的抑制腎小管葡萄糖重吸收的靶點治療藥物，近期研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑(SGLT2 inhibitors，SGLT-2i)除了能夠有效降低血糖外，對腎臟還有額外的保護作用，然而其具體機制尚不清楚。本綜述重點介紹近幾年應用于臨床的SGLT-2i在腎臟保護效應的潛在機制，并闡述使用這些藥物可能導致腎損傷的風險及未來研究熱點。

一、腎臟對糖尿病患者葡萄糖代謝的影響

腎臟是維持血糖平衡的關鍵器官之一，一方面體內(nèi)約20%內(nèi)源性葡萄糖在腎皮質產(chǎn)生，參與了葡萄糖的代謝[2]。另一方面，血液中的葡萄糖可自由通過腎小球濾過膜，經(jīng)由腎小管上鈉-葡萄糖轉運蛋白(SGLTs)和易化擴散葡萄糖轉運蛋白(GLUTs)被重吸收[3]。正常人每天由腎小球濾過的葡萄糖含量約為180 g/d(125 mg/min)，遠低于腎小管葡萄糖最大重吸收能力(TmG)(約為540 g/d，即375 mg/min)。而糖尿病患者腎小球濾過的葡萄糖增多，誘導腎小管細胞SGLTs表達增加并提高糖攝入能力[4]，最終患者的腎糖閾和TmG水平均升高，腎臟重吸收葡萄糖的能力增加，進一步促進了高血糖的發(fā)展[5]。

二、SGLT2抑制劑的降糖機制及應用現(xiàn)狀

腎臟中的SGLTs有兩種，分別為SGLT1和SGLT2，經(jīng)腎小球濾過的葡萄糖有90%由近曲小管S1段低親和力、高容量的SGLT2重吸收，剩余10%經(jīng)近端腎小管S3段高親和力的SGLT1重吸收[3]。SGLT-2i可通過特異抑制近曲小管對葡萄糖的重吸收，使多余葡萄糖通過尿液排出，以達到降低血糖的效果。2012年以來上市的SGLT2抑制劑有卡格列凈、達格列凈、恩格列凈、伊格列凈、托格列凈、魯格列凈、埃格列凈等[6]。2017年達格列凈、卡格列凈和恩格列凈陸續(xù)在中國上市。目前SGLT-2i對腎臟作用的循證醫(yī)學證據(jù)主要來自近期的幾項臨床試驗[7]：包括針對降糖藥的心血管風險開展的心血管結局試驗(CVOT)、恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究、達格列凈的DECLARE-TIMI 58研究、卡格列凈的心血管評估研究(CANVAS)和腎臟評估研究(CANVAS-R)以及剛剛發(fā)表的側重卡格列凈的腎臟結局研究(CREDENCE)。

EMPA-REG OUTCOME研究是一項在全球42個國家590個醫(yī)療中心開展的隨機雙盲、安慰劑對照研究，共納入7 020例具有心血管事件高風險的2型糖尿病患者[年齡≥18歲，體質量指數(shù)≤45 kg/m2，估算腎小球濾過率(eGFR)≥30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]；在為期2周的開放標簽安慰劑導入期后，患者在原有降糖治療基礎上隨機接受每日1次恩格列凈10 mg、25 mg或安慰劑治療，結果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈治療使腎臟復合終點(包括進展至大量蛋白尿、肌酐倍增、起始腎臟替代治療或因腎臟疾病死亡)風險下降39%，其中肌酐倍增風險降低44%[8]。

DECLARE-TIMI 58研究是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照研究，納入17 160例具有多種心血管危險因素或已確診心血管疾病的2型糖尿病患者(糖化血紅蛋白介于6.5%～12%，合并動脈粥樣硬化性心血管病危險因素或診斷為該類疾病，同時肌酐清除率≥60 mL/min)，所有患者被隨機分入達格列凈組(10 mg/d)或安慰劑組[9]。與其他兩項研究相比，DECLARE研究納入的受試者中有更大比例的正常eGFR的T2DM患者，即基線人群腎功能更好，同時腎臟復合終點也被作為研究的次要終點之一，結果顯示，相比安慰劑，達格列凈可使腎臟復合終點[eGFR下降≥40%至<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1、終末期腎病或因腎臟疾病死亡]風險下降47%[9]。

CANVAS研究為一組大規(guī)模隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，包括心血管評估CANVAS和腎臟評估CANVAS-R研究，共納入了10 142例患有2型糖尿病和高心血疾病風險的受試者[年齡≥30歲且已有心血管疾病，或年齡≥50歲且具有至少2個心血管事件危險因素，同時eGFR>30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，受試者被隨機分配到卡格列凈組和安慰劑組；研究結果顯示了卡格列凈組患者心血管和腎臟雙獲益，與安慰劑相比，卡格列凈治療顯著降低尿素肌酐清除率達6年，蛋白尿進展風險下降27%，蛋白尿分級逆轉概率增加70%，腎臟復合終點(肌酐倍增、終末期腎病或因腎臟疾病死亡)風險下降47%[10]。

雖然上述結果支持了卡格列凈的腎臟保護作用，但仍需更多的研究數(shù)據(jù)來確定卡格列凈對腎衰竭的影響。CREDENCE研究是首個觀察降糖藥治療對2型糖尿病合并CKD患者腎臟結局影響的多中心、隨機、雙盲對照臨床研究。共納入4 401例合并CKD的成年T2DM患者[eGFR 30～90 mL·min-1·(1.73 m2)-1、UACR 300～5 000 mg/g]，在標準治療基礎上，以1∶1比例隨機接受卡格列凈100 mg/d(n=2 202)或安慰劑(n=2 199)治療，其中血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)達到每日最大耐受劑量；2019年，CREDENCE研究由于提前達到了預設療效終點結束試驗，研究結果顯示：與安慰劑相比，卡格列凈降低腎臟復合硬終點(終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡的復合終點)風險達30%，其中降低終末期腎病風險達32%，降低腎臟復合終點(終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟死亡的復合終點)風險達34%，降低透析、腎臟移植或腎臟死亡風險達28%[11]。

雖然SGLT-2i對腎臟結局影響有不同的研究結果，但是均提示SGLT-2i可延緩延緩腎病進程。鑒于以上研究成果，在2019年ADA指南中，對于合并CKD的2型糖尿病患者，推薦使用有研究證據(jù)顯示可降低腎病進展風險、心血管事件風險的SGLT-2i(C級)。2019年《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》明確推薦，SGLT-2i具有降糖以外的腎臟以及其他臟器的保護作用，糖尿病腎臟病患者使用二甲雙胍后血糖不達標，可優(yōu)選SGLT-2i(A級)。

三、SGLT2i的腎臟保護作用機制

通過上述臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i不僅降糖療效好，且表現(xiàn)出了明顯的腎臟保護作用。SGLT-2i可發(fā)揮降糖作用以外獨立的腎臟保護作用，考慮與此類藥物獨特的作用機制密不可分。近期研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i通過多種途徑發(fā)揮腎臟長期的保護，這些機制可能在上述研究中起到了重要作用，現(xiàn)重點闡述以下幾種主要的作用機制。

1.通過降糖作用保護腎臟 糖尿病患者腎小球濾過的葡萄糖增多，腎小管在高血糖情況下可導致細胞因子表達增加、炎癥反應和纖維化，微循環(huán)不能進行正常的物質交換，細胞因而缺氧、缺血出現(xiàn)損傷甚至凋亡，即產(chǎn)生所謂的“高糖毒性”[3]。一項對4 585例糖尿病患者前瞻性研究顯示，糖化血紅蛋白每降低1%，微血管并發(fā)癥風險就降低37%[12]。多項動物試驗中發(fā)現(xiàn)SGLT-2i僅在血糖水平得到有效改善時才能顯示出腎臟保護作用[13-14]，而目前所有的SGLT-2i都能顯著降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白，即使伴有腎臟病變的患者仍然有明顯的降糖作用。Heerspink等[15]對1 450例2型糖尿病患者分別使用卡格列凈100、300 mg并與格列美脲6～8 mg進行對照，1年后患者糖化血紅蛋白分別下降0.81%、0.82%、0.93%，2年后糖化血紅蛋白分別下降0.55%、0.65%、0.74%。Cherney等[16]匯總分析發(fā)現(xiàn)，服用恩格列凈25 mg 24周后，CKD 1期、2期、3期和4期的這幾個亞組較對照組糖化血紅蛋白分別下降了0.84%、0.60%、0.38%和0.04%，在CKD 4期時與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。然而，Vallon等[17]進一步發(fā)現(xiàn)，與SGLT-2i降糖程度相似的藥物并無其類似的長期腎臟保護效應。因此，SGLT-2i還可通過降低血糖以外的其他機制發(fā)揮長期腎臟保護作用。

2.改善血液動力學假說 高血糖狀態(tài)時，由于高表達的SGLT2增加近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收，導致到達遠端腎小管致密斑的鈉離子減少，引起入球小動脈擴張。因此，腎小球呈現(xiàn)高灌注、高內(nèi)壓及高濾過[5]。SGLT-2i可降低腎灌注、腎小球內(nèi)壓、改善高濾過，從而恢復管球反饋機制。以恩格列凈為例，在1型糖尿病患者中研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可使伴有腎臟高灌注的患者GFR降低33 mL·min-1·(1.73 m2)-1，并伴有血漿一氧化氮、腎臟有效血流量的減少和腎臟血管阻力的增加[7]。Fioretto等[18]發(fā)現(xiàn)達格列凈可顯著降低CKD患者的蛋白尿排泄率。此外，尿白蛋白/肌酐比(UACR)是腎臟損傷和進展的標志物[19]，腎小球內(nèi)壓降低后通過腎小球濾過膜的蛋白減少，降低UACR，從而起到保護腎功能的作用。Wanner[20]和Cherney等[21]研究均發(fā)現(xiàn)，恩格列凈能降低糖尿病腎病患者UACR，并降低患者的腎臟替代治療發(fā)生率。CREDENCE研究的終點結果也證實，卡格列凈可降低UACR達31%，延緩eGFR下降每年達2.74 mL·min-1·(1.73 m2)-1。由此推斷，SGLT2抑制劑可能通過改善血液動力學來降低終末期腎病風險[11]。

3.降血壓假說 高血壓是CKD的獨立危險因素，并且與CKD的進展速度密切相關[21]。Merovci等[3]研究表明，SGLT-2i可將收縮壓平均降低11.9 mmHg，與其他常規(guī)降壓藥物聯(lián)合使用時也能取得比較滿意的降壓效果。隨后一項52周Ⅲ期臨床試驗證實，服用卡格列凈、恩格列凈和達格列凈均能穩(wěn)定降低CKD患者的血壓[22]。SGLT-2i的降壓確切機制尚未完全闡明，但Meta分析表明，SGLT-2i抑制葡萄糖重吸收的同時也抑制了鈉離子的重吸收，通過排鈉利尿作用降低患者的收縮壓和舒張壓，同時抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低動脈硬化程度，從而達到降壓效果[23]。

4.通過降低尿酸保護腎臟 尿酸(uric acid，UA)是嘌呤代謝的產(chǎn)物[24]，人體65%～75%的UA經(jīng)由腎臟排泄。一項超過25年包括177 570例患者的隊列研究證明了高UA與終末期腎病之間的獨立關聯(lián)性[25]。李暉云等[26]提出高UA和CKD發(fā)病率相關，隨后YAN等[27]通過對中國2型糖尿病腎病橫斷面研究也證實這一點。國內(nèi)外學者通過Meta分析進一步評估了降UA治療對腎臟轉歸的影響，結果顯示降低尿酸可延緩了CKD進展[28-29]。SGLT-2i可顯著降低UA水平，以卡格列凈為例，相較于安慰劑(降低0.6 mg/dL，約9.5%)，卡格列凈降低血清UA水平為1.9 mg/dL(降低23.3%)[23]。由此推測，SGLT-2i可能通過降低UA發(fā)揮對腎功能的有益作用。

5.燃料假說 酮體是脂肪酸在肝臟的線粒體中氧化分解的中間產(chǎn)物乙酰乙酸、β-羥基丁酸及丙酮的總和。Bolinder等[30]發(fā)現(xiàn)SGLT-2i可促進脂質分解和脂肪酸氧化過程。在熱量測定試驗發(fā)現(xiàn)，在不改變整體能量消耗的前提下，伊格列凈可促進脂肪酸代替葡萄糖來提供能量[31]。與SGLT-2i相關的酮體生成增加可能會影響腎臟疾病的演變，改善腎臟疾病的預后。一方面，腎小管的所有區(qū)域都能夠代謝酮體，β-羥基丁酸作為有效的能量底物，降低腎耗氧量(QO2)，改善腎臟缺氧狀態(tài)[32]。另一方面，β-羥基丁酸作為內(nèi)源性的生物活性小分子可抑制氧化應激和炎癥損傷，從而保護腎臟[33]。

6.改善腎臟缺氧 近端小管重吸收大量水、有機溶質和電解質，這些過程均是氧依賴性。缺氧導致腎小管細胞損傷，炎性細胞因子分泌和纖維化，進而減少促紅細胞生成素(EPO)的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)[7]。Layton等[34]在大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，由于SGLT-2i減少鈉重吸收，導致腎髓質中SGLT-1對鈉重吸收的增加，增加腎髓質耗氧量。腎髓質中的缺氧一方面可以刺激EPO從皮質髓質邊緣的間質細胞釋放；另一方面可能導致缺氧誘導因子的激活，隨后EPO產(chǎn)生增加[35]。隨后有學者發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者eGFR增加，近端小管細胞重吸收活動增加，繼而QO2增加，SGLT-2i可通過降低GFR直接降低耗氧量[36]。EMPA-REG OUTCOME試驗中觀察到的恩格列凈使血細胞比容升高證實了上述假說，增加的EPO除了改善氧合作用外還可能表現(xiàn)出直接的腎臟保護作用，例如預防足細胞損傷，改善內(nèi)皮功能以及減少氧化應激和炎癥性纖維化[7]。

7.通過改善血脂異常保護腎臟 大量研究表明，CKD患者普遍存在脂質代謝紊亂[35]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是血脂代謝紊亂的重要指標之一，也是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。LDL-C分成大浮力(LB)和小密度(SD)兩種[23]，SD LDL-C顆粒更具致動脈粥樣硬化性，且增加LB LDL-C可減少SD LDL-C。多位學者提出達格列凈降低血漿三酰甘油(TG)和增加高密度脂蛋白，但也增加LDL-C[3，37]。隨后有學者深入研究發(fā)現(xiàn)[38]，達格列凈和伊格列凈可降低或不影響LDL-C水平，但明顯降低SD LDL-C和TG。最近日本一項研究證實，伊格列凈降低SD LDL-C的同時增加LDL粒徑[39]。由此推斷，SGLT-2i可通過降低SD LDL-C和TG保護腎臟。除此之外，Packer等[40]提出SGLT-2i可以促進內(nèi)臟脂肪組織分解，減少瘦素的分泌，從而減輕瘦素對心臟和腎臟的不利作用，包括鈉潴留和腎臟炎癥和纖維化。

8.抑制腎臟中的鈉-氫交換蛋白 鈉-氫交換蛋白(NHE)是一類離子轉運泵蛋白家族[23]，通過交換細胞內(nèi)H+與胞外Na+維持細胞中電解質及酸堿平衡的穩(wěn)態(tài)，腎臟包含NHE1和NHE3兩種亞型。體外研究證明高糖環(huán)境下NHE1在近端小管細胞中過度表達，抑制NHE1能顯著保護高糖導致的血管內(nèi)皮細胞損傷[36]。針對NHE抑制劑卡利博來德(cariporide)的試驗也表明，抑制NHE1可以明顯改善糖基化終產(chǎn)物誘導的氧化應激狀態(tài)，防止腎小球纖維化[41]。Liu等[42]證實血管緊張素Ⅱ是腎臟NHE的主要刺激物。因此，SGLT-2i可通過對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制，降低腎臟中NHE的表達和活性，減少超濾并減弱相關的纖維化和增殖作用，達到腎臟保護的效果。

四、SGLT2抑制劑的不良反應

SGLT2抑制劑整體來說應用的安全性較高，但其不良反應仍需要重視。首先，SGLT-2i有泌尿生殖系感染、糖尿病酮癥酸中毒、外周血管疾病、骨折、致癌作用等風險[3]。其次，最近美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的分析表明，與其他藥物相比，SGLT-2i可能與急性腎衰竭增加有關[36]。然而Nadkarni等[43]針對SGLT-2i的傾向性匹配分析表明，SGLT-2i治療不會增加急性腎損傷的風險。因此，需要更多的研究來證實SGLT-2i應用與急性腎衰竭的相關性。值得注意的是，SGLT-2i誘導的高尿酸尿癥可能導致腎小管內(nèi)的UA結晶沉積，引發(fā)相關腎毒性[26]。此外，由于SGLT-2i可增加腎臟髓質能量消耗和髓質缺氧，與NSAID、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、甘露醇、兩性霉素以及放射性對比劑介質的藥物合用時，這種情況可能惡化。因此，建議盡量避免SGLT-2i與上述藥物合用。

五、展望

SGLT2抑制劑作為一種新型藥物，目前的臨床試驗結果顯示此類藥物可減少糖尿病患者發(fā)生心臟和腎臟終點事件的風險。當前研究熱點是能否將SGLT-2抑制劑用于非糖尿病CKD患者和終末期腎衰竭。Komoroski[44]等基于健康志愿者的研究表明，高劑量SGLT-2抑制劑誘發(fā)低血糖的風險極低，表明SGLT-2抑制劑可以用于非糖尿病患者。現(xiàn)在至少有25項關于SGLT-2抑制劑的臨床試驗在ClinicalTrial.gov上注冊，這些即將進行的研究以及即將完成的研究將為我們提供進一步的線索，為臨床醫(yī)師提供更多更有力的循證證據(jù)，指導臨床實踐。