2型糖尿病合并骨量異?；颊哐蛩崴降淖兓?/h1>
2020-06-02 15:23:26王雪蓮吳乃君程夢凡
華北理工大學學報(醫(yī)學版) 2020年3期
王雪蓮 吳乃君 程夢凡
華北理工大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 河北唐山 063000
2 型糖尿病(T2DM)合并骨質(zhì)疏松癥患病率逐年上升，可達9.8%～66.1%[1]。臨床研究及Meta分析發(fā)現(xiàn)T2DM 增加骨質(zhì)疏松性骨折的風險[2-3]，且在T2DM 患者中，骨量減低及骨質(zhì)疏松與全因死亡率之間的關系也已得到證實[4]。文獻報道骨量減少者的骨折風險高于正常人，且約有50%的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生在骨量減少階段[5]，可嚴重危害T2DM 患者的生活質(zhì)量和生命安全。有研究顯示氧化應激和低循環(huán)濃度抗氧化劑參與T2DM 患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生和發(fā)展[6]。T2DM 患者常伴有高尿酸(UA)血癥，UA 作為一種內(nèi)源性抗氧化劑，推測其可通過抗氧化應激效應對骨骼發(fā)揮有益作用，目前較多研究顯示UA 在骨健康方面有保護 作 用[7，12-15]，高UA 水 平 與 高 的 骨 密 度(BMD)和低的骨折風險相關[8]。但也有研究得出相反結論[9]。因此，血UA 水平對骨骼的影響是否是“雙刃劍”，仍需進一步研究，本文旨在分析T2DM 合并骨量異?；颊哐猆A 水平的變化，為臨床預防骨折提供依據(jù)。
1 對象與方法
1.1 研究對象 隨機選取2018 年12 月～2019年5月在華北理工大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM 患者110 例，男47 例，女63例；110例患者均符合1999年WHO 糖尿病診斷標準。排除標準：①1型糖尿病、特殊類型糖尿病、近3月來發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；②繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，如甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺或性腺疾病等；③嚴重心、肺、腦、肝、腎、精神等疾病；④合并肺部疾病、感染性疾病、免疫缺陷性疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤、急慢性肝、腎功能不全者；⑤入組前6個月內(nèi)服用影響骨代謝的藥物，如鈣劑、維生素D、腎上腺皮質(zhì)激素、性激素、噻唑烷二酮類藥物及影響UA 生成和排泄的藥物。110例患者均經(jīng)雙能X 線骨密度儀(DXA)測定BMD，依據(jù)1995年WHO 骨質(zhì)疏松診斷標準：T≥-1為骨量正常，T≤-2.5為骨質(zhì)疏松，-2.5＜T＜-1，為骨量減低。根據(jù)T 值將其分為骨量正常組、骨量異常組，進一步分層分析時將骨量異常組依據(jù)T 值分為骨量減低組、骨質(zhì)疏松組。
1.2 方法 一般資料收集：入組患者均準確記錄年齡、糖尿病病程，測量身高、體質(zhì)量、腰圍(測兩次取平均值)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。實驗室檢查：所有研究對象于夜間12點以后均禁食，于晨起空腹采集肘靜脈血測定空腹血糖(FPG)、空腹C 肽(FCP)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(Hb A1c)、血尿酸(UA)、血脂，計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-IS)=20×FINS(mU/L)/(FPG(mmol/L)-3.5)。
1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，數(shù)據(jù)用(x±s)表示；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，用例表示，T2DM 患者BMD 異常的危險因素采用二分類Logistic回歸分析，P ＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。
2 結果
2.1 兩組臨床資料和實驗室檢查指標比較 骨量異常組患者年齡、病程顯著高于骨量正常組，BMI、UA 及腰椎、股骨頸、全髖BMD 水平顯著低于骨量正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組間性別構成比、腰圍、Hb A1c、FPG、FCP、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDLC)、HOMA-IR、HOMA-IS差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，見表1。
表1 兩組患者臨床資料和實驗室檢查指標比較(x±s)
2.2 T2DM 合并骨量異?；颊卟煌橇縼喗M血UA 水平比較 進一步分層分析顯示，骨質(zhì)疏松組血UA 水平顯著低于骨量減低組，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，見表2。
表2 T2DM 合并骨量異?；颊卟煌橇縼喗M血尿酸水平比較
2.3 T2DM 骨量異常危險因素分析 在110例T2DM 患者中，以是否合并骨量異常(骨量減低及骨質(zhì)疏松)(是=1，否=0)為因變量，以患者年齡(≥60歲為1，＜60歲為0)、BMI(＜25kg/m2為1，≥25kg/m2為0)、T2DM 病程(≥10年為1，＜10年為0)、血UA 水平(男≤420μmol/L；女≤360μmol/L 為 1，男 ＞420μmol/L；女＞360μmol/L 為0)為自變量，進行二分類Logistic回歸分析。結果顯示：高齡、低血UA 水平與T2DM 患者BMD 下降獨立相關(P ＜0.05)，見表3。
表3 T2DM 患者骨量異常危險因素二分類Logistic回歸分析
3 討論
UA 是嘌呤代謝的中間產(chǎn)物，也是人體重要的內(nèi)源性抗氧化劑，有研究認為當血UA 水平異常增高時，可在關節(jié)處出現(xiàn)UA 鹽沉積，誘發(fā)痛風，限制關節(jié)活動，從而減弱對骨骼及成骨細胞的機械刺激作用，導致骨量下降。體外實驗證明UA 鹽沉積會促進破骨細胞的發(fā)展、抑制成骨細胞的生成，且可增加骨質(zhì)破壞，甚至發(fā)生骨折[10]。此外，過高的UA 水平促使內(nèi)皮細胞功能紊亂，影響骨的供血[11]，導致BMD 下降。而另有研究發(fā)現(xiàn)[12-13]在T2DM 患者中，骨質(zhì)疏松患者較非骨質(zhì)疏松患者血UA水平明顯降低。經(jīng)相關分析顯示，BMD 與血UA 呈正相關。張云[14]、修雙玲[15]等進一步回歸分析顯示，血UA 與BMD 獨立相關，低血UA 水平與T2DM 患者BMD 下降獨立相關，偏高血UA 水平可能是BMD 的保護因素。
本研究與大多數(shù)既往研究結果相似：T2DM 骨量異常組血UA 水平較骨量正常組顯著下降，進一步將T2DM 骨量異常組分為骨量減低組和骨質(zhì)疏松組分析顯示，骨質(zhì)疏松組血UA 水平顯著低于骨量減低組，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。經(jīng)二分類Logistic回歸分析顯示，低血UA 水平與T2DM 患者骨量下降獨立相關(OR=6.388，P =0.03)。目前，血UA 與BMD 相關機制尚無定論，大多數(shù)學者考慮其對BMD 發(fā)揮保護作用可能的機制有：①UA 作為內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，具有螯合金屬離子，清除超氧化物、羥自由基的作用，并阻斷強氧化劑形成[16]，同時能阻止細胞外超氧化物歧化酶的降解，抑制活性氧所致的一系列氧化應激損傷[17]。因此UA 可減弱氧化應激對成骨的不利影響，抑制破骨細胞生成，減少破骨細胞前體活性氧的產(chǎn)生，從而發(fā)揮骨保護作用，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生[18]。②UA 與骨形成蛋白的多態(tài)性有關[19]，影響骨轉(zhuǎn)換過程。除了可使BMD 增加外，男性UA 水平在改善骨骼僵硬度方面也可降低骨折的發(fā)生風險[20]。③有研究表明血UA 水平與25(OH)D 水平呈正相關[21]，推測血UA 有可能通過提升活性維生素D 水平，促進腸鈣吸收，增加BMD。④朱曉琳等發(fā)現(xiàn)UA 可抑制人骨髓間充質(zhì)干細胞(h BMSCs)向脂肪細胞的誘導分化[22]，具有濃度依賴性和時間依賴性。且可通過下調(diào)11B-HSDl m-RNA 的表達，上調(diào)BMP-2 mRNA、cbfa1/Run×2的表達，促進h BMSCs向成骨細胞增殖和分化，降低破骨細胞前體氧自由基的生成[23-25]。
綜上所述，低血UA 水平可能是T2DM 患者骨量下降的危險因素，但需大樣本前瞻性研究進一步證實。本研究結果提示T2DM 患者需動態(tài)監(jiān)測血UA 水平，對于T2DM 合并骨量異常同時又伴有高UA 者，應將血UA 水平控制在適當水平，不宜降至過低，以免加重骨量流失。
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王雪蓮 吳乃君 程夢凡
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1.2 方法 一般資料收集：入組患者均準確記錄年齡、糖尿病病程，測量身高、體質(zhì)量、腰圍(測兩次取平均值)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。實驗室檢查：所有研究對象于夜間12點以后均禁食，于晨起空腹采集肘靜脈血測定空腹血糖(FPG)、空腹C 肽(FCP)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(Hb A1c)、血尿酸(UA)、血脂，計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-IS)=20×FINS(mU/L)/(FPG(mmol/L)-3.5)。
1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，數(shù)據(jù)用(x±s)表示；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，用例表示，T2DM 患者BMD 異常的危險因素采用二分類Logistic回歸分析，P ＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。
2 結果
2.1 兩組臨床資料和實驗室檢查指標比較 骨量異常組患者年齡、病程顯著高于骨量正常組，BMI、UA 及腰椎、股骨頸、全髖BMD 水平顯著低于骨量正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組間性別構成比、腰圍、Hb A1c、FPG、FCP、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDLC)、HOMA-IR、HOMA-IS差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，見表1。
表1 兩組患者臨床資料和實驗室檢查指標比較(x±s)
2.2 T2DM 合并骨量異?；颊卟煌橇縼喗M血UA 水平比較 進一步分層分析顯示，骨質(zhì)疏松組血UA 水平顯著低于骨量減低組，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，見表2。
表2 T2DM 合并骨量異?；颊卟煌橇縼喗M血尿酸水平比較
2.3 T2DM 骨量異常危險因素分析 在110例T2DM 患者中，以是否合并骨量異常(骨量減低及骨質(zhì)疏松)(是=1，否=0)為因變量，以患者年齡(≥60歲為1，＜60歲為0)、BMI(＜25kg/m2為1，≥25kg/m2為0)、T2DM 病程(≥10年為1，＜10年為0)、血UA 水平(男≤420μmol/L；女≤360μmol/L 為 1，男 ＞420μmol/L；女＞360μmol/L 為0)為自變量，進行二分類Logistic回歸分析。結果顯示：高齡、低血UA 水平與T2DM 患者BMD 下降獨立相關(P ＜0.05)，見表3。
表3 T2DM 患者骨量異常危險因素二分類Logistic回歸分析
3 討論
UA 是嘌呤代謝的中間產(chǎn)物，也是人體重要的內(nèi)源性抗氧化劑，有研究認為當血UA 水平異常增高時，可在關節(jié)處出現(xiàn)UA 鹽沉積，誘發(fā)痛風，限制關節(jié)活動，從而減弱對骨骼及成骨細胞的機械刺激作用，導致骨量下降。體外實驗證明UA 鹽沉積會促進破骨細胞的發(fā)展、抑制成骨細胞的生成，且可增加骨質(zhì)破壞，甚至發(fā)生骨折[10]。此外，過高的UA 水平促使內(nèi)皮細胞功能紊亂，影響骨的供血[11]，導致BMD 下降。而另有研究發(fā)現(xiàn)[12-13]在T2DM 患者中，骨質(zhì)疏松患者較非骨質(zhì)疏松患者血UA水平明顯降低。經(jīng)相關分析顯示，BMD 與血UA 呈正相關。張云[14]、修雙玲[15]等進一步回歸分析顯示，血UA 與BMD 獨立相關，低血UA 水平與T2DM 患者BMD 下降獨立相關，偏高血UA 水平可能是BMD 的保護因素。
本研究與大多數(shù)既往研究結果相似：T2DM 骨量異常組血UA 水平較骨量正常組顯著下降，進一步將T2DM 骨量異常組分為骨量減低組和骨質(zhì)疏松組分析顯示，骨質(zhì)疏松組血UA 水平顯著低于骨量減低組，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。經(jīng)二分類Logistic回歸分析顯示，低血UA 水平與T2DM 患者骨量下降獨立相關(OR=6.388，P =0.03)。目前，血UA 與BMD 相關機制尚無定論，大多數(shù)學者考慮其對BMD 發(fā)揮保護作用可能的機制有：①UA 作為內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，具有螯合金屬離子，清除超氧化物、羥自由基的作用，并阻斷強氧化劑形成[16]，同時能阻止細胞外超氧化物歧化酶的降解，抑制活性氧所致的一系列氧化應激損傷[17]。因此UA 可減弱氧化應激對成骨的不利影響，抑制破骨細胞生成，減少破骨細胞前體活性氧的產(chǎn)生，從而發(fā)揮骨保護作用，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生[18]。②UA 與骨形成蛋白的多態(tài)性有關[19]，影響骨轉(zhuǎn)換過程。除了可使BMD 增加外，男性UA 水平在改善骨骼僵硬度方面也可降低骨折的發(fā)生風險[20]。③有研究表明血UA 水平與25(OH)D 水平呈正相關[21]，推測血UA 有可能通過提升活性維生素D 水平，促進腸鈣吸收，增加BMD。④朱曉琳等發(fā)現(xiàn)UA 可抑制人骨髓間充質(zhì)干細胞(h BMSCs)向脂肪細胞的誘導分化[22]，具有濃度依賴性和時間依賴性。且可通過下調(diào)11B-HSDl m-RNA 的表達，上調(diào)BMP-2 mRNA、cbfa1/Run×2的表達，促進h BMSCs向成骨細胞增殖和分化，降低破骨細胞前體氧自由基的生成[23-25]。
綜上所述，低血UA 水平可能是T2DM 患者骨量下降的危險因素，但需大樣本前瞻性研究進一步證實。本研究結果提示T2DM 患者需動態(tài)監(jiān)測血UA 水平，對于T2DM 合并骨量異常同時又伴有高UA 者，應將血UA 水平控制在適當水平，不宜降至過低，以免加重骨量流失。
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