彭鷹 劉毅

[摘要]黃褐斑是一種常見于育齡期婦女光暴露皮膚部位的對稱性色素沉著性疾病。其病因及機制尚未完全闡明，已知相關因素有遺傳易感性、紫外線照射及性激素等，成纖維細胞、角質形成細胞及其分泌因子參與黃褐斑的發(fā)生過程，近年來其發(fā)病機制在基因水平也有一定研究。隨著對黃褐斑的逐步認識，其診斷工具也有所發(fā)展，除傳統(tǒng)的非侵入性成像工具Woods燈外，皮膚鏡、共聚焦顯微鏡及多光子顯微鏡也逐漸用于黃褐斑。由于黃褐斑的難治性及復發(fā)性，黃褐斑的有效治療始終是一項重大挑戰(zhàn)。盡管黃褐斑臨床治療方案繁多，但目前仍以藥物治療為主。更多作用于抑制黑色素合成、減少血管生成、抗炎癥及抗氧化等各種途徑的新型藥物將為未來黃褐斑的治療提供新思路。

[關鍵詞]黃褐斑;發(fā)病機制;治療;新藥;色素沉著

[中圖分類號]R758.4+2 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2020）03-0162-04

Abstract： Melasma is a symmetrical pigmentation disorder mainly involving the sun-exposed areas of women in their reproductive time. Its etiology and mechanisms have not been fully elucidated. Related factors include genetic predisposition， ultraviolet radiation and sex hormones. Fibroblasts， keratinocytes and their secretory factors are involved in the process of melasma. In recent years， there is also a certain understanding about its gene expression. Diagnostic tools have also been developed with the update of its pathogenesis. Non-invasive imaging tools include Wood's lamps， dermoscopy， confocal and multiphoton microscopes. Due to its refractory and recurrent characteristics， effective treatments have always been a major challenge. Although there are a variety of therapeutic options， drugs are the mainstay. Novel treatments have been constantly discovered which target ?inhibiting melanin formation， angiogenesis， inflammation， oxidative stress and other underlying etiology. And these will provide some new strategies for better treatment of melasma in the future.

Key words： melasma; pathogenesis; treatment; new drugs; hyperpigmentation

黃褐斑是一種獲得性皮膚色素沉著增加性疾病，常見于女性及較深膚色人群。黃褐斑在影響美觀的同時，還對患者心理造成一定傷害，生活質量研究顯示黃褐斑對情緒狀態(tài)、正常社交及日常生活均有嚴重負面影響[1]。目前，其相關因素包括遺傳因素、紫外線暴露、性激素、甲狀腺疾病、微量元素缺乏及服用抗抑郁藥等[2-6]。近年來，對黃褐斑的發(fā)病機制有進一步的認識，黃褐斑形成除主要涉及黑色素相關信號分子及通路外，炎癥反應、屏障功能受損和氧化應激也可能參與其發(fā)病過程，這為新的藥物研究提供了方向。

1 ?發(fā)病因素及機制進展

1.1 遺傳與基因：黃褐斑是一種有家族聚集現(xiàn)象的顯性遺傳性疾病[7]，且其發(fā)生有一定程度種族差異，拉丁美洲裔、西班牙裔及FitzpatrickⅢ～Ⅴ皮膚類型的亞裔中黃褐斑的流行率普遍較高[8]。新近研究發(fā)現(xiàn)microRNA參與黃褐斑的形成。microRNA是一種參與調控基因表達過程的內源性非編碼RNA，其與mRNA特異性結合后阻斷翻譯過程或促進轉錄物降解來發(fā)揮作用。研究已發(fā)現(xiàn)miR-675在黃褐斑患者中低表達，小眼球畸形相關轉錄因子（Microphthalmia-associated Transcription Factor，MITF）及鈣粘蛋白11表達升高，促進黑素生成及基底膜帶破壞。Kim等[9]最新一項研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者的miR-1299表達下調使角質形成細胞的精氨酸酶2（Arginase‐2，ARG2）過表達，ARG2能夠刺激角質形成細胞的衰老，這會導致細胞自噬減少后細胞內黑素小體降解減少，以此參與黃褐斑色素沉積過程。

1.2 紫外線及可見光：紫外線被認為是促進黃褐斑發(fā)生并誘導其加重的重要因素[10]。紫外線直接刺激黑素細胞內源性1，2-二酰基甘油和一氧化氮的合成來參與黑素形成。另外，UVB能夠刺激角質形成細胞分泌多種細胞因子來參與黃褐斑的形成，包括神經生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、ɑ-促黑素細胞激素、誘導型一氧化氮合酶、血管內皮生長因子及干細胞因子等。Kim等[11]研究顯示，慢性的紫外線照射后，黃褐斑皮損細胞衰老標記物p16INK4A標記的梭形衰老成纖維細胞數(shù)目明顯增多，主要位于真皮淺層的衰老成纖維細胞能分泌更多的促黑素生成因子作用于臨近的黑素細胞使其合成更多黑素。隨后予以射頻治療后，p16INK4A標記的衰老細胞數(shù)量明顯減少，新膠原逐漸增加，表皮的色素沉著也明顯減輕，患者黃褐斑明顯改善，這提示慢性紫外線誘導衰老成纖維細胞參與黃褐斑形成。另外，反復的紫外線照射已經證明導致黃褐斑皮損處基底膜帶受損、日光彈力變性改變、真皮內微血管生成和肥大細胞增多等。有研究發(fā)現(xiàn)陽光中較短波長的可見光（藍紫光）參與黃褐斑的黑素形成，其主要機制為黑素細胞膜視蛋白3受體受藍光影響后可導致多巴色素互變異構酶及酪氨酸酶的合成增多，以此促進黑素細胞黑素的合成[12]。但最新一項研究發(fā)現(xiàn)日常工作中短期內暴露于電子設備所發(fā)射出的藍光并不使黃褐斑惡化[13]。

1.3 性激素：黃褐斑常見于年齡大于30歲的已婚婦女，且在妊娠期及口服避孕藥后，女性黃褐斑發(fā)病率明顯升高。免疫組化顯示，與周圍正常皮膚相比，雌激素受體-β在黃褐斑皮損真皮處表達升高[14]，雌激素可結合黑素細胞上雌激素受體來誘導酪氨酸酶和酪氨酸酶相關蛋白等黑素生成相關酶的合成，從而刺激黑素細胞的黑素生成[15-16]。近期，Gauthier等[17]將離體皮膚分別置于UVB、UVB和孕激素環(huán)境下培養(yǎng)，這些環(huán)境中的角質形成細胞內散在的黑素小體占總黑素小體比例嚴重低于黃褐斑皮損處比例，而與UVB和雌激素環(huán)境及UVB、雌激素和孕激素環(huán)境下該比例相近且接近于黃褐斑皮損比例，該研究提示雌激素還能影響黑素小體的轉移和維持。

1.4 炎癥反應：近年來，逐漸發(fā)現(xiàn)氧化應激及慢性炎癥反應參與黃褐斑的形成，患者皮損處的丙二醛（一種脂質過氧化的終產物）、一氧化氮升高，超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化物酶的酶活性顯著升高[18-19]，黃褐斑皮損處發(fā)現(xiàn)IL-17、COX-2炎癥因子，較周圍皮膚明顯升高，且黃褐斑面積及嚴重程度評分與COX-2呈正相關。

2 ?診斷方法

1981年，Sanchez等[20]使用Woods燈將黃褐斑依據(jù)色素沉積的位置及深度分為表皮型、真皮型、混合型及不顯型。皮膚鏡是近年來用于觀察色素相關性疾病的熱門無創(chuàng)性檢查手段之一，依據(jù)皮損顏色及其分布模式把黃褐斑分為表皮型、真皮型及混合型三型[21]，皮膚鏡較Woods燈的優(yōu)勢在于能觀察到黃褐斑皮損處增生擴張的毛細血管成分，有利于黃褐斑機制進一步研究及精準治療方案的制訂[22]。反射共聚焦顯微鏡作為一種非侵入性成像技術，已用于黃褐斑的診斷分型和療效評估，其鏡下特征與組織病理高度對應[21]，且越來越多的RCM研究發(fā)現(xiàn)黃褐斑僅分為表皮型及混合型，并沒有真皮型存在。同時，RCM檢測出的樹突狀黑素細胞為高度活躍狀態(tài)，可作為檢測療效的指標之一[23]。多光子顯微鏡除可精確觀察黑素含量、位置及分布外，還能評估日光彈力變性的程度，其中真皮觀察到的嗜黑素細胞輔助黃褐斑的分類，并對進一步治療有指導意義[24]。

3 ?治療進展

黃褐斑作為一種治療困難且容易復發(fā)的損容性疾病，需要長期且綜合防治。紫外線及可見光防護是基礎。盡管目前黃褐斑的治療方法多樣，但仍以單一或數(shù)種外用制劑聯(lián)合治療為主，必要時系統(tǒng)口服氨甲環(huán)酸療效確切。目前，黃褐斑的藥物治療以抑制黑素細胞的黑色素合成為主，且隨著研究者對黃褐斑發(fā)病機制的逐漸深入，針對多種機制的新型藥物也相繼出現(xiàn)。

3.1 氫醌：是臨床上被研究的最多且最廣的脫色劑，作為一種競爭性酪氨酸酶抑制劑，能有效抑制黑素生成并改善黃褐斑皮損。在美國，氫醌的市售濃度為2%，藥用濃度為4%。Ennes等[25]采用隨機雙盲對照方法，將48例黃褐斑患者分為兩組，試驗組在防曬的同時使用4%氫醌，對照組僅外用防曬乳膏，3個月后，試驗組38.1%的患者黃褐斑完全消退，而對照組僅有8.3%的完全消退，這證實了外用氫醌對黃褐斑的臨床療效。但長期外用氫醌存在面部刺激、外源性色素沉著及色素減退等副作用，臨床上常采用氫醌聯(lián)合其他藥物治療黃褐斑。其中，國內外研究最多的“三聯(lián)霜”是有效且安全的黃褐斑一線用藥，經過多次改良，美國FDA批準的成分為4%氫醌、0.05%維甲酸和0.01%氟輕松醋酸酯。Gong等[26]對211例中重度黃褐斑患者進行多中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑組，“三聯(lián)霜”組對于黃褐斑的治療有顯著作用，其臨床有效率為68.57%，而安慰劑組僅有0.94%，三聯(lián)霜的不良反應率較低。該研究驗證三聯(lián)霜是中重度黃褐斑非常有效且安全、耐受的外用治療。

3.2 Thiamidol：近期研究發(fā)現(xiàn)另一種酪氨酸酶抑制劑Thiamidol較氫醌、熊果苷、壬二酸表現(xiàn)出更佳的脫色能力，Craig等[27]觀察0.2% Thiamodal治療黃褐斑的療效及安全性，對A組31例輕中度黃褐斑女性患者采用隨機單盲半側臉研究，治療側予以防曬的同時外用0.2% Thiamodal，對照側僅予防曬處理，B組28例輕中度黃褐斑女性患者進行隨機雙盲半側臉試驗，一側外用0.2% Thiamodal，另一側為2%氫醌，經過12周治療后觀察改良黃褐斑面積及嚴重程度評分（Modified melasma area and severity index， mMASI）及患者主觀療效評估，發(fā)現(xiàn)A組治療側mMASI改善率為83.9%，而對照側為25.9%;B組中0.2% Thiamidol治療側mMASI改善率為78.9%，2%氫醌側改善率為60.7%，且氫醌側有10.7%出現(xiàn)黃褐斑加重，96.4%患者認為Thiamidol治療側黃褐斑皮損有改善，而認為氫醌治療側有改善的患者僅占57.1%。從而證實，與2%氫醌相比，低濃度的0.2% Thiamidol治療輕中度黃褐斑更加有效且安全，患者接受度高。

3.3 甲巰咪唑：是一種過氧化物酶抑制劑，局部使用時可抑制多巴氧化及黑素單體氧化聚合成真黑素及褐黑素。Mehdi等[28]比較5%甲巰咪唑與4%氫醌的療效，將50例黃褐斑患者隨機分為兩組，分別接受5%甲巰咪唑乳膏和4%氫醌乳膏，每天1次，連續(xù)治療8周，分別在第4、8和12周觀察MASI評分，兩組均出現(xiàn)明顯降低，氫醌組改善程度優(yōu)于甲巰咪唑組（P=0.0030），但是氫醌組在停藥后觀察到較甲巰咪唑組更高的復發(fā)率，兩組間不良反應無顯著性差異。因而認為，甲巰咪唑是一種安全有效的脫色劑，可用于黃褐斑單獨或聯(lián)合治療。

3.4 二甲雙胍：是最常用的降糖藥之一，最近研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過降低c-AMP并抑制c-AMP反應性元件結合蛋白的磷酸化，從而使MITF和黑色素合成蛋白（酪氨酸酶、酪氨酸酶相關蛋白1和2）等基因表達降低參與抑制黑色素合成。除此之外，二甲雙胍直接參與抑制二?；视偷暮铣刹⒆柚沟鞍准っ窩-β錨定在黑色素小體上，從而減少黑色素合成。Ravikumar等[29]在一項隨機對照試驗中將40例黃褐斑患者分為兩組，分別在夜間使用30%二甲雙胍和“三聯(lián)霜”（2%氫醌+0.025%維甲酸+0.01%醋酸氟輕松），治療8周后，二甲雙胍組20例患者中有13例病情有所改善（輕度改善11例，中度改善1例和明顯改善1例），“三聯(lián)霜”組中有18例病情出現(xiàn)改善（輕度改善14例，中度改善2例，明顯改善1例，完全改善1例），但組間差異不大，且“三聯(lián)霜”有3例出現(xiàn)燒灼感或紅斑等不良反應，而二甲雙胍組沒有出現(xiàn)。因此，二甲雙胍在未來可能成為新穎的安全有效的局部脫色劑，但仍需要大樣本量試驗及長時間隨訪觀察其療效及安全性。

3.5 半胱胺：是細胞內參與輔酶A代謝循環(huán)的天然抗氧化劑，安全系數(shù)高，可通過升高細胞內谷胱甘肽的水平以抑制黑色素合成，還可作為酪氨酸酶抑制劑并清除多巴酚以減少黑色素合成。Mansouri等[30]觀察半胱胺治療黃褐斑的療效，50例表皮型黃褐斑患者采用隨機雙盲對照的方法，治療16周后發(fā)現(xiàn)使用半胱胺組的MASI評分明顯低于安慰劑對照組，且治療組患者療效評價更高。另一項40例表皮型黃褐斑患者的隨機雙盲安慰劑對照研究結果仍顯示，半胱胺乳膏較安慰劑治療黃褐斑效果更佳，兩者統(tǒng)計學上有顯著性差異，不良反應僅為一過性紅斑[31]。兩項隨機雙盲對照試驗均證明半胱胺治療表皮型黃褐斑有顯著功效且絕對安全，且在最近1例報道中發(fā)現(xiàn)對Kiligman（5%氫醌、0.05%維A酸、1%地塞米松）治療無反應的患者，局部外用半胱胺后黃褐斑明顯改善，且在之后的3年隨訪中未見復發(fā)[32]。

3.6 水飛薊素：是一種抗氧化劑，既減輕紫外線造成的氧化應激、炎癥、水腫、紅斑、DNA損傷及免疫反應，又通過降低酪氨酸酶蛋白的表達及活性抑制黑素生成。近期一項對照研究將42例黃褐斑患者平分為三組，分別使用0.7%和1.4%水飛薊素霜、4%氫醌霜，治療3個月后，三組的MASI值均顯著降低，三組間治療效果比較無顯著性差異，但水飛薊素組未觀察到不良反應，而氫醌組不良反應明顯。因此，安全系數(shù)較高的低濃度水飛薊素或許可作為氫醌的替代療法，但其確切療效仍需更多隨機對照試驗進一步證明[33]。

3.7 表皮生長因子：表皮生長因子（Epidermal Growth Factor，EGF）臨床使用廣泛，具有保濕、美白和促進創(chuàng)面愈合的作用，還可減輕激光術后炎癥后色素沉著。EGF與黑素細胞上的EGF受體結合后激活下游的細胞外信號調節(jié)激酶并下調MITF以抑制黑色素合成。Lyons等[34]對15例黃褐斑患者采用隨機雙盲半側臉對照研究，通過2個月治療，使用表皮生長因子一側較使用安慰劑一側GAIS（Global Aesthetic Improvement Scale，GAIS）評分改善程度更明顯（73.4%vs13%），兩側均未見不良反應。局部使用表皮生長因子是治療黃褐斑安全且有效的局部外用治療之一。

3.8 氨甲環(huán)酸：近年來越來越多研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸作為一種抗纖溶劑，抑制角質形成細胞上纖溶酶原的結合，進而抑制酪氨酸酶活性并降低黑色素的合成。同時，氨甲環(huán)酸能抑制血管生成并降低肥大細胞活性。對于局部外用治療效果不佳的中重度黃褐斑患者，口服氨甲環(huán)酸改善黃褐斑皮損效果顯著。Eunice等[35]近期的一項隨機對照雙盲試驗中觀察了39位中重度黃褐斑患者，口服氨甲環(huán)酸250mg，每日2次，12周后mMASI改善率為49%，而對照組僅為18%。同時，越來越多研究發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸局部外用及透皮給藥方式對黃褐斑治療也有一定療效，Manasa等[36]在一項納入100例黃褐斑患者為期12周的前瞻性隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，局部外用5%氨甲環(huán)酸溶液組與3%氫醌組MASI均有明顯改善且療效無明顯差異，但氨甲環(huán)酸組出現(xiàn)紅斑及刺激等不良反應較少，患者滿意度更佳。另一項研究對36例黃褐斑患者進行隨機半側臉對照試驗發(fā)現(xiàn)，試驗側納米晶體輔助5%氨甲環(huán)酸透皮給藥較對照側僅涂抹5%氨甲環(huán)酸的總有效率更高，且試驗側皮膚質地細膩度、膚色均勻程度均較前提升，該研究證明納米晶體輔助5%氨甲環(huán)酸透皮給藥治療面部黃褐斑有效且安全性高[37]。

3.9 其他：有學者提出抗雌激素藥物和抗血管生成藥物聯(lián)合制劑外用于黃褐斑治療，選擇性雌激素受體調節(jié)劑有他莫昔芬或雷洛昔芬，芳香酶抑制劑有阿那曲唑、來曲唑或依西美坦，血管內皮生長因子抑制劑如貝伐單抗，由此進一步設想未來的新型“三聯(lián)霜”將包含氫醌、抗雌激素藥物及血管內皮生長因子抑制劑成分[38]。

4 ?小結

黃褐斑作為一種多病因及發(fā)病機制復雜的皮膚病，其治療面臨諸多挑戰(zhàn)。嚴格防曬是基礎，避免可能的誘因，個體化且綜合性治療措施可多靶向針對不同原因及機制來改善黃褐斑的色素沉著、光老化、炎癥和血管生成等問題，在確保治療效果的同時降低復發(fā)率及不良反應發(fā)生率。

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[收稿日期]2019-11-10

本文引用格式：彭鷹，劉毅.黃褐斑發(fā)病機制及診療研究進展[J].中國美容醫(yī)學，2020，29（3）：162-166.