本篇圍繞2017年國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)項(xiàng)目“國(guó)家1.1類(lèi)新藥鹽酸安妥沙星”展開(kāi)，該獎(jiǎng)項(xiàng)由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所楊玉社研究員領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)獲得。

自20世紀(jì)40年代青霉素問(wèn)世以來(lái)，抗生素（又稱(chēng)抗菌素）便與微生物一起滲入了人類(lèi)的每一寸生活，它們的工作領(lǐng)域幾乎覆蓋了人體所有部位——從呼吸道到前列腺，從腹腔和腸胃到關(guān)節(jié)與皮膚，哪里有病原微生物感染，我們就會(huì)派它們?nèi)ツ睦飯?zhí)行抑菌或殺菌的任務(wù)。

但抗生素的使用過(guò)程又引發(fā)新的問(wèn)題——抗生素耐藥性?！度蚩咕啬退幓仡櫋罚═he Review on Antimicrobial Resistance）報(bào)告指出，目前耐藥性感染會(huì)在全球范圍內(nèi)造成每年約70萬(wàn)人死亡；而到2050年，這個(gè)數(shù)字很可能會(huì)躥升至1 000萬(wàn)人。

世界衛(wèi)生組織（WHO）曾于2017年發(fā)布報(bào)告呼吁人們科學(xué)使用抗生素，并設(shè)立了世界提高抗生素認(rèn)識(shí)周，還推出了抗生素分級(jí)制，將其按使用優(yōu)先級(jí)分為可用類(lèi)、慎用類(lèi)、備用類(lèi)。即便如此，濫用情況依然非常嚴(yán)重，由此又大大刺激了抗生素耐藥性的發(fā)展。面對(duì)日趨嚴(yán)重的抗生素耐藥性問(wèn)題，人們一方面繼續(xù)努力采取各種措施減少濫用，另一方面科學(xué)家馬不停蹄地開(kāi)拓新的抗生素品種。

那么，在了解科學(xué)家開(kāi)拓抗生素新品種之前，我們先了解下抗生素類(lèi)別。

抗生素家族之“喹諾酮類(lèi)”

抗生素分為天然與人工合成兩種，前者由微生物代謝產(chǎn)生，包括青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)以及多肽類(lèi)等；后者則包括喹諾酮類(lèi)以及磺胺類(lèi)等。

其中，從20世紀(jì)60年代興起的喹諾酮類(lèi)藥物是抗生素這座堡壘中的關(guān)鍵基石，迄今已經(jīng)發(fā)展到了第四代共計(jì)30多個(gè)品種，并成為僅次于頭孢菌素類(lèi)藥物的第二大類(lèi)抗感染藥物。

2017年各類(lèi)主要抗菌藥物消耗量構(gòu)成比

目前臨床上喹諾酮類(lèi)藥物的主力品種已發(fā)展到第三代和第四代，包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星及莫西沙星等。相比第一、二代的老前輩，它們更具有廣譜抗菌活性，且活性更強(qiáng)，安全性也更出色，理論上可以對(duì)付大多數(shù)敏感菌引發(fā)的各處感染，臨床應(yīng)用非常廣泛；另外，因?yàn)榉肿咏Y(jié)構(gòu)中的C6連接著氟原子，它們也被稱(chēng)為氟喹諾酮類(lèi)藥物。

氟喹諾酮類(lèi)藥物毫無(wú)疑問(wèn)是抗生素家族中的強(qiáng)勢(shì)者，它們長(zhǎng)期以來(lái)占據(jù)全球抗感染藥物市場(chǎng)的前兩位，其銷(xiāo)量?jī)H次于頭孢菌素類(lèi)。在我國(guó)，根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《中國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理和細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀》報(bào)告，2017年我國(guó)臨床常用抗菌藥使用構(gòu)成中，喹諾酮類(lèi)藥物占總消耗量的13.05%，位居榜首，其中的左氧氟沙星和莫西沙星各占8.13%和4.51%。

目前喹諾酮類(lèi)藥物主要被用于呼吸道、尿路、前列腺、皮膚及軟組織、腸道以及腹腔和盆腔等部位的感染，療效頗佳。不過(guò)它的看家本領(lǐng)還要屬對(duì)社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的治療。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，CAP指在醫(yī)院外感染的肺炎。

目前市場(chǎng)里最炙手可熱的雙子星——左氧氟沙星和莫西沙星就以其在CAP治療方面的出色表現(xiàn)被稱(chēng)為“呼吸喹諾酮類(lèi)藥物”。前者的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，甚至被用作二線(xiàn)抗肺結(jié)核病藥物；后者則有著 “治療呼吸道感染接近理想的藥物”的美名。

那么，這種抗生素如何發(fā)揮功能？其抗菌機(jī)制是啥？這要從生物細(xì)胞內(nèi)兩種非常關(guān)鍵的酶說(shuō)起。

“黑化”細(xì)菌里的酶

大多數(shù)的細(xì)菌都編碼著兩種同源性II型拓?fù)洚悩?gòu)酶，也就是DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。二酶協(xié)力，幫助DNA控制住自己的形態(tài)——分子鏈過(guò)度纏繞了，它倆就幫著解除超螺旋結(jié)構(gòu)；分子鏈太松弛了，它們也會(huì)化“松”為“結(jié)”，使鏈段轉(zhuǎn)變成超螺旋結(jié)構(gòu)。

這一調(diào)控DNA拓?fù)錉顟B(tài)的功能的實(shí)現(xiàn)方法就在于二酶催化DNA分子鏈的斷裂與重新結(jié)合。

在進(jìn)行催化斷裂時(shí)，DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV會(huì)促使DNA骨架上形成相距4個(gè)堿基對(duì)的交錯(cuò)切點(diǎn)，隨之也產(chǎn)生新的DNA 5'-末端（磷酸端）。

相距4個(gè)堿基對(duì)的交錯(cuò)切點(diǎn)

二酶再將自身的活性酪氨酸殘基與這個(gè)新生的DNA 5'-末端以共價(jià)鍵形式結(jié)合，從而保持基因組在該過(guò)程當(dāng)中的完整性。此類(lèi)通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合的酶-斷裂DNA復(fù)合物被稱(chēng)為“斷裂復(fù)合物”。催化斷裂的過(guò)程由三磷酸腺苷（ATP）的結(jié)合與水解來(lái)供能，這部分能量也被暫時(shí)存儲(chǔ)并用于后續(xù)的再結(jié)合過(guò)程。

到了結(jié)合的時(shí)候，之前儲(chǔ)存在酶與DNA的共價(jià)鍵中的ATP水解釋放能量，拓?fù)洚悩?gòu)酶隨之發(fā)生構(gòu)型變化，DNA分子鏈又被重新連接了起來(lái)，而酶也恢復(fù)了原來(lái)的催化活性。

細(xì)菌II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的雙重生理作用

不難想見(jiàn)，要弄死細(xì)菌，破壞其DNA分子鏈的斷裂與再結(jié)合過(guò)程不失為良策，而喹諾酮類(lèi)藥物就一直致力于此。具體怎么運(yùn)作的呢？

一方面，它們會(huì)“黑化”細(xì)菌體內(nèi)的拓?fù)洚悩?gòu)酶為細(xì)胞毒素，使其失控般地去斷裂DNA鏈，而令酶-DNA斷裂復(fù)合物的濃度過(guò)高；這種DNA斷裂會(huì)依次觸發(fā)SOS反應(yīng)（DNA受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)細(xì)胞做出的應(yīng)激反應(yīng)）和其他DNA修復(fù)反應(yīng)，當(dāng)斷裂程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)被修復(fù)程度，細(xì)菌就可能死亡。具備這種“黑化”能力的喹喏酮類(lèi)藥物被稱(chēng)為“拓?fù)洚悩?gòu)酶毒劑”。

另一方面，喹喏酮類(lèi)藥物也可以不增大DNA分子斷裂程度，而是通過(guò)抑制這些酶的總體催化活性，影響大量核酸的加工過(guò)程，以實(shí)現(xiàn)殺菌目的。這類(lèi)藥物也被稱(chēng)為“催化抑制劑”。

中國(guó)的喹諾酮類(lèi)抗生素——鹽酸安妥沙星

之前提到，賣(mài)得最好、用得最多的喹諾酮類(lèi)藥物是左氧氟沙星。相比于同樣在20世紀(jì)90年代后進(jìn)入臨床應(yīng)用的其他同類(lèi)藥——加替沙星（后撤市）、莫西沙星以及吉米沙星等，左氧氟沙星對(duì)厭氧菌的抗菌活性稍弱，但其藥代動(dòng)力學(xué)特征更出彩——它在肺組織和呼吸道分泌物中的藥物濃度明顯更高，且半衰期更長(zhǎng)、口服劑型的生物利用度更高，所以總體上更受患者青睞。

不過(guò)我們無(wú)法忽視左氧氟沙星等同類(lèi)藥物存在的副作用問(wèn)題。

左氧氟沙星與鹽酸安妥沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)

氟喹諾酮類(lèi)抗生素往往會(huì)有比較強(qiáng)烈的光毒性，所導(dǎo)致的光敏反應(yīng)會(huì)使暴露于光下的皮膚出現(xiàn)癢性紅斑、皮膚脫落、糜爛、水泡、水腫等問(wèn)題，洛美、司帕、氟羅沙星便因此副作用被迫撤市。

與此同時(shí)，它們也很可能抑制機(jī)體內(nèi)的hERG鉀電流，進(jìn)而引發(fā)致死性心律失常，嚴(yán)重威脅著患者心臟。因?yàn)檫@些副作用而被迫撤市的格帕沙星與替馬沙星徒留嘆息，被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）黑框警告的莫西沙星也走在安全險(xiǎn)道之上。

另一方面，喹諾酮類(lèi)抗生素是我國(guó)抗菌藥物的三大主力品種之一，雖然在1967年我國(guó)已成功仿制了第一代喹諾酮類(lèi)藥物萘啶酸，但中國(guó)人在這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)40多年的新藥研發(fā)空白，國(guó)人所使用的沙星類(lèi)抗菌藥都是國(guó)外研發(fā)的。

我國(guó)長(zhǎng)期缺乏自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)抗菌藥物的現(xiàn)狀令藥物學(xué)研究人員寢食難安。2002年，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所楊玉社博士在接受《世界科學(xué)》采訪(fǎng)時(shí)，曾感嘆：“隨著我國(guó)加入世貿(mào)組織（WTO），如果我國(guó)制藥企業(yè)沒(méi)有自己的專(zhuān)利產(chǎn)品，意味著我們將把巨大的、利潤(rùn)豐厚的國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)拱手讓人。”

基于這樣的背景，背負(fù)著改變現(xiàn)狀壓力的我國(guó)藥物學(xué)家從20世紀(jì)90年代初就開(kāi)始了自主研發(fā)之路。有一批藥物研發(fā)人深切體會(huì)了這種壓力，其中，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的嵇汝運(yùn)院士領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)就是其中的重要力量，楊玉社博士是這個(gè)團(tuán)隊(duì)的主要力量。

從1993年開(kāi)始，這個(gè)團(tuán)隊(duì)致力于喹諾酮類(lèi)抗生素的研發(fā)。篳路藍(lán)縷，在設(shè)計(jì)并合成了5類(lèi)62個(gè)新化合物后，他們終于在2009年成功研制出鹽酸安妥沙星并上市。鹽酸安妥沙星也由此成為我國(guó)第一個(gè)具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1.1類(lèi)化學(xué)新藥。

獲得國(guó)內(nèi)首個(gè)1類(lèi)化學(xué)新藥（NCE）殊榮的該項(xiàng)目奧妙何在？2020年4月，接受《世界科學(xué)》采訪(fǎng)的該發(fā)明的第一完成人楊玉社研究員解釋?zhuān)蝴}酸安妥沙星在左氧氟沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，非常巧妙地在母核5-位引入了氨基。

結(jié)果，這一新型的分子結(jié)構(gòu)賦予了安妥沙星幾乎可以忽略的光毒性——?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)顯示攝入安妥沙星的小鼠在光照下的耳部光敏反應(yīng)小到令人幾乎瞧不出來(lái)。

這一結(jié)構(gòu)改變，也帶來(lái)了高于左氧氟沙星10倍以上的心臟安全性。

還有顯著提升了的抗菌活性，優(yōu)化了代謝性質(zhì)，鹽酸安妥沙星是同類(lèi)產(chǎn)品中半衰期最長(zhǎng)、口服生物利用度最高（也可靜脈注射）的產(chǎn)品，其片劑實(shí)現(xiàn)了每天給藥一次的優(yōu)良藥物釋放特性，是真正意義上的長(zhǎng)效氟喹諾酮類(lèi)藥物。

大規(guī)模 IV期臨床研究證實(shí)，鹽酸安妥沙星可治療各種急性細(xì)菌感染，臨床治愈率為98.8%，不良反應(yīng)發(fā)生率僅1.2%，綜合性能在國(guó)際同類(lèi)產(chǎn)品中名列前茅。

鹽酸安妥沙星具有良好的藥物經(jīng)濟(jì)性，在相同療效時(shí)，日均費(fèi)用低于第四代氟喹諾酮代表性產(chǎn)品莫西沙星和吉米沙星。

藥品 劑型 中標(biāo)價(jià)格（元）日均費(fèi)用（元）生產(chǎn)企業(yè)鹽酸莫西沙星 片劑 76.80 25.60 德國(guó)拜耳公司甲磺酸吉米沙星 片劑 125.29 25.06 韓國(guó)LG公司鹽酸安妥沙星 片劑 76.83 22.61 安徽環(huán)球藥業(yè)

在2018初的國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)上，這個(gè)我國(guó)自1993年實(shí)施藥品專(zhuān)利法以來(lái)的第一個(gè)化學(xué)創(chuàng)新藥物，斬獲了2017年度國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

抗菌藥鹽酸安妥沙星研制成功之后，楊玉社研究員領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)并未放慢與細(xì)菌及其耐藥性作斗爭(zhēng)的步伐。其團(tuán)隊(duì)正緊盯革蘭氏陰性菌導(dǎo)致全球80%的耐藥性但無(wú)藥可治問(wèn)題，為此研發(fā)了一款具有廣譜性的抗革蘭氏陰性菌藥物，預(yù)計(jì)2020年年底或能進(jìn)行臨床前研究。前景可期！