程德忠，王文菊，李 毅，吳曉冬，周 彪，宋七詠

（1.武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院，武漢 430081；2.武漢科技大學(xué)附屬華潤武鋼總醫(yī)院，武漢 430080；3.武漢市第九醫(yī)院，武漢 430081）

新型冠狀病毒肺炎已成為嚴(yán)重危害人類健康和公共安全的重大疫情之一。研究顯示[1]此次疫情病毒屬于嚴(yán)重急性呼吸綜合征樣冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）的病毒群，根據(jù)冠狀病毒的系統(tǒng)發(fā)生樹，由于與中華菊頭蝠毒株 SLZC45（Bat-SL-CoVZC45）關(guān)系密切，同源性達(dá)85%以上，被定為SARS-CoV-2。2020年2月11日世界衛(wèi)生組織將由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引發(fā)的疾病正式命名為“2019冠狀病毒病（COVID-19）”[2]。據(jù)早期病例分析顯示，SARS-CoV-2嚴(yán)重性不如SARS-CoV和MERS-CoV，但隨著發(fā)病人數(shù)的不斷增加，越來越多的人際傳播證據(jù)表明，該病毒比SARS-CoV和MERS-CoV更具傳染性[3-7]。有研究者通過建立模型評估此次疫情的“基本再生數(shù)”（R0）達(dá)2.68[6]，即1個人平均傳染2～3人。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會公布的數(shù)據(jù)[8]，截止到2月17日24時，全國累計確診病例72 436例，死亡病例1 868例，仍有重癥病例11 741例，累計追蹤到密切接觸者達(dá)560 901人，尚在醫(yī)學(xué)觀察者141 552人?？梢姡琒ARS-CoV-2傳染性之強(qiáng)，波及范圍之廣，防控形勢之嚴(yán)峻，給中國甚至是世界人民帶來巨大挑戰(zhàn)，被列為構(gòu)成國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件[9]。

此次疫情發(fā)展迅速，若干預(yù)不及時則會造成嚴(yán)重的后果，1項來自全國31個省市自治區(qū)72 314例病例的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，44 672例確診病例中重癥病例占13.8%，危重病例占4.7%，死亡患者達(dá)1 023例，粗病死率約為2.3%[10]。另有1項138例確診患者臨床研究發(fā)現(xiàn)，26%的患者需要重癥監(jiān)護(hù)病房入院，確診患者的病死率達(dá)4.3%[11]，亦有來自中國552家醫(yī)院1 099例研究報道，確診患者入院轉(zhuǎn)重癥比例高達(dá)15.7%，臨床病死率為1.4%[12]。正如中國工程院鐘南山院士針對COVID-19的治療策略時指出，本次疫情比SARS防控難度大，尤其是危重患者會造成持續(xù)的損傷，比SARS救治的難度更大[13]。然而，目前尚無針對COVID-19確認(rèn)有效的抗病毒治療藥物，臨床采用對癥支持治療為主[14]。因此，早期發(fā)現(xiàn)，及時臨床診斷，迅速采取隔離措施[15]，堅持中西醫(yī)結(jié)合治療[16]成為抗擊疫情重要的臨床治療措施，對于疫情防控具有重要意義。

據(jù)報道，湖北疫區(qū)全面建立中西醫(yī)結(jié)合防治工作機(jī)制，廣泛開展中西醫(yī)結(jié)合治療[17]。據(jù)統(tǒng)計，在湖北疫區(qū)確診病例中醫(yī)藥參與率達(dá)75%以上，非湖北疫區(qū)超過了90%，另有調(diào)查顯示COVID-19重型患者80%以上主動選擇中西醫(yī)治療，輕型患者90%以上希望中醫(yī)干預(yù)，隔離人群大多要求中醫(yī)藥傳統(tǒng)手段及早介入，而且經(jīng)治療出院后的患者對中醫(yī)藥治療相當(dāng)滿意[18]，截至2020年2月17日全國中醫(yī)藥參與救治的確診病例占85.2%[19]。因此，自疫情爆發(fā)以來，筆者亦采用中西醫(yī)結(jié)合方法，應(yīng)用連花清瘟顆粒聯(lián)合常規(guī)治療COVID-19確診患者收到了良好的治療效果，現(xiàn)將其病例臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床中西醫(yī)結(jié)合治療提供研究依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2020年1月1—30日在武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院、武漢科技大學(xué)附屬華潤武鋼總醫(yī)院、武漢市第九醫(yī)院3家醫(yī)院就診的，經(jīng)痰液、咽拭子、下呼吸道分泌物等標(biāo)本進(jìn)行核酸檢測判定為COVID-19陽性的患者臨床資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～70周歲，符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》COVID-19普通型診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，且住院治療6 d以上的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重型、危重型COVID-19患者。2）任何其他慢性呼吸道疾病、呼吸系統(tǒng)細(xì)菌感染如化膿性扁桃體炎、急性氣管-支氣管炎、鼻竇炎、中耳炎等其他影響評估的呼吸道疾病。3）伴有嚴(yán)重的肺間質(zhì)病變、支氣管擴(kuò)張、原發(fā)性免疫缺陷病、先天性呼吸道畸形、先天性心臟病、肺發(fā)育異常等基礎(chǔ)疾病。4）伴有嚴(yán)重的肝臟疾病[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）超過正常上限值5倍]，或存在嚴(yán)重腎功能不全或正在接受連續(xù)性腎臟替代治療、血液透析、腹膜透析的患者。5）存在多處轉(zhuǎn)移且不能實施切除術(shù)的惡性腫瘤、血液病、惡液質(zhì)、活動性出血、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、艾滋?。℉IV）等，或患有嚴(yán)重神經(jīng)、精神類疾病等。

1.4 分組方法 收集符合納排標(biāo)準(zhǔn)且應(yīng)用連花清瘟顆粒療程≥5 d的患者51例為治療組，然后以年齡、體溫、病程為協(xié)變量，使用Logistic回歸模型計算傾向評分值，在常規(guī)治療組按1∶1比例匹配51例患者為對照組。

1.5 治療方法 對照組：單純營養(yǎng)支持治療、對癥治療、抗病毒治療及抗菌藥物治療。治療組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合連花清瘟顆粒（6 g/袋，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20100040），每次1袋，每日3次。收集治療7 d患者的臨床資料。

1.6 觀察指標(biāo) 分析兩組患者的臨床資料，包括主要癥狀（發(fā)熱、乏力、咳嗽）的消失率、消失天數(shù)，以及其他癥狀體征消失率、主要癥狀有效率、計算機(jī)斷層掃描（CT）好轉(zhuǎn)率、臨床轉(zhuǎn)重型率等。

1.7 評價標(biāo)準(zhǔn) 1）癥狀消失率：治療后癥狀消失的例數(shù)/總病例數(shù)為癥狀消失率。2）主要癥狀有效率：主要癥狀（發(fā)熱、乏力、咳嗽）“無”計 0 分，“有”計1分，（治療前-治療后）/治療前×100%為癥狀積分減分率，癥狀積分減分率＞30%時判為治療有效，≤30%時判為治療無效，治療后判定為有效的例數(shù)/總病例數(shù)×100%為治療有效率。3）CT好轉(zhuǎn)率：治療后肺部CT顯示較前改善的例數(shù)/總病例數(shù)×100%為CT好轉(zhuǎn)率。4）臨床轉(zhuǎn)重型率：參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》重型診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]，有普通型轉(zhuǎn)為重型的病例數(shù)/總病例數(shù)×100%為臨床轉(zhuǎn)重型率。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析采用SAS 9.4軟件，所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，描述性分析的計數(shù)資料采用例數(shù)及構(gòu)成比描述，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述。計量資料的組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，P≤0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 收集符合要求的確診普通型患者共102例，治療組51例，其中男26例（51.0%），女25例（49.0%），平均年齡（55.5±12.3）歲，平均體溫（38.44±0.63）℃；對照組51例，其中男27例（52.9%），女 24例（47.1%），平均年齡（55.8±11.6）歲，平均體溫（38.33±0.64）℃。兩組患者年齡、性別，以及體溫、血壓（1 mmHg≈0.133 kPa，下同）、心率、呼吸、既往病史、實驗室檢查結(jié)果等基線資料，組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者主要癥狀消失率比較 1）基線資料：治療組51例，其中發(fā)熱43例（84.3%）、乏力31例（60.8%）、咳嗽37例（72.6%）；對照組 51例，其中發(fā)熱 41例（80.4%）、乏力 35例（68.6%）、咳嗽 39例（76.5%）；組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2）治療7 d后，與對照組比較，治療組發(fā)熱癥狀消失36例（83.7%），顯著優(yōu)于對照組的25例（61.0%）（P＜0.05）；乏力癥狀消失19例（61.3%），顯著優(yōu)于對照組的 12例（34.3%）（P＜0.05）；咳嗽癥狀消失 23例（62.2%），顯著優(yōu)于對照組的14例（35.9%）（P＜0.05）；上述組間比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients between two groups

表2 兩組患者主要癥狀消失率比較Tab.2 Comparison of the cardinal symptom disappearance rate of patients between two groups

2.3 兩組患者主要癥狀消失時間比較 治療組共有發(fā)熱消失患者36例，平均發(fā)熱持續(xù)時間為（2.9±1.67）d，乏力消失 19例，平均持續(xù)時間為（3.5±1.50）d，咳嗽消失23例，平均持續(xù)時間為（3.9±1.98）d；對照組共有發(fā)熱消失患者25例，平均持續(xù)時間為（3.9±1.29）d，乏力消失 12例，平均持續(xù)時間為（4.8±1.53）d，咳嗽消失 14例，平均持續(xù)時間為（5.2±1.76）d。治療組患者主要癥狀（發(fā)熱、乏力、咳嗽）消失時間均短于對照組，組間比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 3。

2.4 兩組患者主要癥狀有效率比較 治療7 d后，治療組51例患者中主要癥狀治療有效44例，有效率為86.3%；對照組51例患者中主要癥狀治療有效35例，有效率為68.6%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組患者主要癥狀消失時間比較Tab.3 Comparison of the cardinal symptom disappearance time of patients between two groups

2.5 兩組患者其他癥狀體征消失率的比較 1）基線資料：治療組51例，其中肌肉痛9例（17.7%）、咳痰 20例（39.2%）、氣促 13例（25.5%）、胸悶 11例（21.6%）、呼吸困難3例（5.9%）、惡心7例（13.7%）、食欲減退23例（45.1%）；治療組51例，其中肌肉痛11例（21.6%）、咳痰19例（37.3%）、氣促14例（27.5%）、胸悶 19例（37.3%）、呼吸困難 7例（13.7%）、惡心5例（9.8%）、食欲減退 26例（51.0%）；組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2）治療 7 d后，治療組咳痰、氣促、胸悶、食欲減退癥狀消失11例（55.0%）、8例（61.5%）、6例（54.6%）、8例（34.8%），對照組消失3例（15.8%）、2例（14.3%）、3例（15.8%）、2例（7.7%），兩組間比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組肌肉痛、呼吸困難、惡心消失6例（66.7%）、2例（66.7%）、4例（57.1%），對照組消失2例（18.2%）、2例（28.6%）、2例（40.0%），兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

2.6 兩組患者治療過程中轉(zhuǎn)重型情況分析 治療組51例，治療過程中轉(zhuǎn)重型4例（7.8%）；對照組51例，轉(zhuǎn)重型11例（21.6%），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.7 兩組肺部影像學(xué)（CT）好轉(zhuǎn)率比較 治療7 d后，治療組51例，肺部CT顯示好轉(zhuǎn)28例（54.9%）；對照組51例，肺部CT好轉(zhuǎn)23例（45.1%），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 治療組和對照組其他癥狀、體征消失率比較Tab.4 Comparison of other symptoms and signs disappearance rate between the treatment group and the control group

3 討論

COVID-19是由SARS-CoV-2引起的以急性呼吸道傳染病為主的臨床綜合征，被中國定為乙類傳染病，并按甲類傳染病管理[20]。近期，通過對首例COVID-19死亡患者的肺組織解剖發(fā)現(xiàn)，符合急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）表現(xiàn)，其肺部病理學(xué)檢測與SARS和MERS相似[21]。另有證據(jù)發(fā)現(xiàn)SARSCoV-2是一種單鏈RNA正鏈包膜β冠狀病毒，與SARS和MERS中的酶具有高水平的序列相似性，通過對蛋白結(jié)構(gòu)分析顯示SARS-CoV-2、SARS和MERS病毒酶的藥物結(jié)合“口袋”保守性很強(qiáng)，因此可以推測既往抗SARS和MERS的藥物可用于COVID-19的治療[22]。目前，臨床醫(yī)學(xué)仍應(yīng)以對癥和支持療法為主，抗病毒藥物研發(fā)有了很大進(jìn)展，然而SARS-CoV-2是一個全新的病毒，現(xiàn)成的、針對性的治療新藥研發(fā)耗時較長，這也成為疫區(qū)防控拐點延遲到來的瓶頸之一。目前臨床試用的為抗其他病毒或抗瘧疾藥物，臨床有效證據(jù)和不良反應(yīng)仍存在疑慮[20，23]，在當(dāng)前確認(rèn)有效的抗 SARS-CoV-2病毒治療藥物缺乏的現(xiàn)狀下，借鑒既往SARS爆發(fā)流行期間中西醫(yī)結(jié)合對防控疫情發(fā)揮的重要作用，發(fā)揮中醫(yī)整體論治優(yōu)勢，探討中醫(yī)藥在防治COVID-19中的療效具有重要的臨床應(yīng)用價值。

COVID-19屬于中醫(yī)“疫病”范疇，國內(nèi)多位中醫(yī)專家認(rèn)為該病與濕、熱、毒、瘀以及氣虛、濁毒、濕濁有關(guān)[24-25]。連花清瘟膠囊（顆粒）作為應(yīng)用中醫(yī)絡(luò)病理論揭示病毒所致呼吸系統(tǒng)傳染病傳變規(guī)律的代表性中成藥，由金銀花、連翹、炙麻黃、苦杏仁、石膏、廣藿香、紅景天、大黃等多種藥味配伍組成，與上述對該病的病機(jī)認(rèn)識相吻合。其組方以漢代張仲景《傷寒論》麻杏石甘湯合清代吳鞠通《溫病條辨》銀翹散為基礎(chǔ)方，又汲取明代吳又可《溫疫論》治疫證中“開門祛賊”之法，“容邪貴乎早逐”治疫宜早下的用藥經(jīng)驗，先證用藥、通腑泄熱，選用大黃寓有通腑瀉肺之義，腑氣下通而肺氣自降；配伍廣藿香芳香化濕，對于此次疫情中夾有濕濁出現(xiàn)胃腸道不適的患者效果顯著。同時配伍紅景天，以其“補(bǔ)諸不足”（《名醫(yī)別錄》），清肺化瘀，調(diào)節(jié)免疫，體現(xiàn)了三朝古方治療“疫病”的實踐經(jīng)驗[26]。

研究顯示組方含有的金銀花、連翹通過阻斷多個人體內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶與SARS-CoV-2的結(jié)合位點，具有達(dá)到治療COVID-19的作用[27]。組方中的廣藿香能夠保護(hù)腸上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，改善腸屏障功能，明顯改善腹瀉癥狀及內(nèi)臟高敏感性[28]。組方中的紅景天能夠明顯改善肺功能，提高耐缺氧能力和血氧分壓[29]，顯著改善肺組織缺氧引起的病理損傷，通過抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡途徑改善慢性間斷性缺氧肺損傷[30]，減輕肺水腫[31]，同時抑制肺組織炎性反應(yīng)[32-33]，促進(jìn)機(jī)體免疫應(yīng)答，顯著提高免疫功能[34]。針對組方中含有的大黃，研究發(fā)現(xiàn)其可能對SARS-CoV-2有抑制作用[35]，還能抑制肺組織炎癥因子過度表達(dá)，減輕肺組織損傷[36-37]，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力[38]，保護(hù)肺部微血管屏障功能，減輕肺組織水腫[39]。

結(jié)合中藥連花清瘟既往完成的基礎(chǔ)與臨床研究，表明其能夠顯著抑制體外培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)的SARSCoV 病毒[40]，同時明顯抑制 H1N1、H3N2、H7N9 等多種流感病毒[41-42]，縮短甲型H1N1流感患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間和全部流感癥狀緩解時間方面與磷酸奧司他韋無差異，同時明顯退熱，有效緩解咳嗽、肌肉酸痛、乏力等癥狀[43-44]，因此，筆者通過收集102例COVID-19普通型患者的臨床資料分析連花清瘟顆粒聯(lián)合常規(guī)治療對發(fā)熱、乏力、咳嗽等主要癥狀臨床療效，以及肺部CT好轉(zhuǎn)率等影響，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療該病提供臨床研究依據(jù)。

本研究參照國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》普通型診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]進(jìn)行回顧性分析，收集治療7 d患者的臨床資料，結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟顆粒明顯改善發(fā)熱、乏力、咳嗽、咳痰、氣促、胸悶、食欲減退等臨床癥狀，改善發(fā)熱、乏力、咳嗽癥狀有效率達(dá)86.3%，有效降低普通型轉(zhuǎn)重型比例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、乏力、咳嗽癥狀平均消失天數(shù)分別為2.9、3.5、3.9 d，較對照組平均縮短1、1.3、1.3 d，顯示出連花清瘟顆粒明顯改善臨床癥狀的作用優(yōu)勢。雖然肺部CT好轉(zhuǎn)率兩組間比較無明顯差異，但聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟顆粒治療后顯示出一定的向好趨勢，初步分析上述研究結(jié)果與基于中醫(yī)絡(luò)病理論特色的組方配伍和藥效作用機(jī)制密切相關(guān)。這對于目前該病缺乏有效抗SARS-CoV-2病毒治療藥物的情況下，發(fā)揮復(fù)方中藥“整體調(diào)節(jié)、多靶治療”的特色優(yōu)勢，對緩解病情及縮短病程等方面具有重要的臨床應(yīng)用價值。

值得一提的是本研究收集2020年1月經(jīng)痰液、咽拭子或下呼吸道分泌物等核酸檢測判定為COVID-19確診患者的臨床資料，但由于當(dāng)時試劑盒供應(yīng)不足等現(xiàn)狀[45]，僅有部分患者入院治療后行COVID-19核酸檢測，其中治療組核酸轉(zhuǎn)陰10例，對照組核酸轉(zhuǎn)陰7例。后續(xù)需開展前瞻性、隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)一步評價聯(lián)合應(yīng)用中藥連花清瘟的臨床療效。