倪益玲，陳冰心，馮 璜，陳衛(wèi)昌

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006）

幽門螺桿菌是一種定植于胃內(nèi)的革蘭染色陰性細(xì)菌，我國目前的幽門螺桿菌感染率為40%～60%，多數(shù)地區(qū)人群感染率在50%以上。感染幽門螺桿菌可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如消化性潰瘍、胃腺癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等。幽門螺桿菌感染是我國胃癌的主要病因，根除幽門螺桿菌可降低我國的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有效預(yù)防胃癌[1]，因此準(zhǔn)確的診斷和有效的治療幽門螺桿菌感染是改善病人臨床結(jié)局的重要方法。

第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告推薦的7種鉍劑四聯(lián)方案中有5種方案包含阿莫西林[2]，阿莫西林是目前根除方案中最常使用的抗生素之一，也是根除幽門螺桿菌的首選抗生素。但目前含阿莫西林的方案與不含阿莫西林的方案對比研究較少，因此本研究通過比較含阿莫西林方案與不含阿莫西林方案的根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率來評價(jià)含阿莫西林的方案是否更具有優(yōu)勢，即在無青霉素過敏史的情況下，是否應(yīng)該優(yōu)先選擇含阿莫西林的根除方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2019年8月—2020年1月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院幽門螺桿菌專病門診連續(xù)納入幽門螺桿菌感染的患者，患者納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)年齡18 歲及以上；(2)以下任意一種方法診斷的幽門螺桿菌感染：①快速尿素酶試驗(yàn)，②組織切片染色鏡檢，③尿素呼氣試驗(yàn)，④糞便抗原檢測；(3)首次接受根除治療；(4)無青霉素過敏史；(5)對根除方案知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對方案中任意一種治療藥物過敏；(2)計(jì)劃懷孕、懷孕或哺乳的女性患者；(3)患有可能會(huì)干擾治療的疾?。喝绺尾?、腎臟疾病、心血管疾病、肺病、代謝性疾病、精神性疾病、惡性腫瘤等；(4)酗酒。按上述標(biāo)準(zhǔn)共納入患者159 例，A組納入78 例，其中5 例未完成治療，B組納入81例，其中7 例未完成治療。

1.2 研究方法 簽署知情同意書后患者被隨機(jī)分配接受以下兩種治療方法之一，A組為艾司奧美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康制藥有限公司）20 mg bid＋枸櫞酸鉍鉀膠囊（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）220 mg bid＋阿莫西林膠囊（華北制藥股份有限公司）1 g bid＋克拉霉素緩釋片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）500 mg bid，B組為艾司奧美拉唑鎂腸溶片20 mg bid＋枸櫞酸鉍鉀膠囊220 mg bid＋克拉霉素緩釋片500 mg bid+替硝唑片（廣東彼迪藥業(yè)有限公司）500 mg bid。兩組患者均采用14 d四聯(lián)療法。

1.3 結(jié)果評估 本研究的評估指標(biāo)包括根除率和安全性：根據(jù)治療結(jié)束后4 周復(fù)查13C或14C尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果比較兩組的根除率；根據(jù)用藥后皮疹、惡心嘔吐、腹痛腹瀉及頭暈頭痛等癥狀的發(fā)生率來評價(jià)兩組的安全性。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對分類變量采用χ2檢驗(yàn)來描述兩組間的差異，在分類變量不對稱分布的情況下，用Fisher精確檢驗(yàn)來代替χ2檢驗(yàn)，對正態(tài)分布的連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)來描述兩組間的差異，連續(xù)變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量用百分比表示。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A組和B組的基本特征 兩組患者的年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表1）

表1 兩組的基本特征

2.2 A組和B組的根除率 ITT分析中，A組根除率為87.2%（68/78），B組根除率為56.8%（46/81），兩組根除率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PP分析中，A組根除率為93.2%（68/73），B組根除率為62.2%（46/74），兩組根除率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 A組和B組的不良反應(yīng)發(fā)生率 A組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.4%（12/78），B組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.6%（11/81），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.746）。常見的不良反應(yīng)有皮疹、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、頭暈頭痛等，兩組幾種常見的不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表2）

表2 兩組的不良反應(yīng)類型[例(%)]

3 討論

在這項(xiàng)研究中，含阿莫西林組較不含阿莫西林組根除率高，且兩組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以認(rèn)為阿莫西林在根除幽門螺桿菌的治療中是安全有效的。盡管克拉霉素耐藥率較高，但是“阿莫西林＋克拉霉素”這一組合仍然有較高的根除率。

阿莫西林屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，與細(xì)菌內(nèi)膜上靶位點(diǎn)即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成，使細(xì)菌迅速成為球狀體而溶解、破裂。阿莫西林雖然廣泛用于抗菌治療，但幽門螺桿菌對阿莫西林的耐藥較少。一項(xiàng)2017年的亞太地區(qū)幽門螺桿菌原發(fā)性耐藥的薈萃分析顯示，阿莫西林在中國的耐藥率為3%，隨時(shí)間推移耐藥率保持穩(wěn)定，而克拉霉素在中國的耐藥率高達(dá)26%，且耐藥率逐年上升[3]。在克拉霉素耐藥率高的情況下，“阿莫西林＋克拉霉素”這一組合仍然有較高的根除率，這可能與阿莫西林和克拉霉素聯(lián)合使用可以降低克拉霉素的耐藥率有關(guān)，當(dāng)克拉霉素敏感的細(xì)菌被殺死時(shí)，耐藥菌株仍然存在，在治療失敗后可能成為優(yōu)勢細(xì)菌，如果阿莫西林能夠殺死耐克拉霉素的細(xì)菌，就能阻止這些耐藥細(xì)菌成為胃內(nèi)的優(yōu)勢細(xì)菌，與其他抗生素聯(lián)合使用是否也能降低克拉霉素耐藥性的發(fā)展尚不清楚[4]。

目前大多數(shù)研究認(rèn)為PBPs突變是導(dǎo)致幽門螺桿菌對阿莫西林耐藥的主要原因。朱振華等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，原始耐藥菌株和根除失敗后的耐藥菌株P(guān)BP1氨基酸序列同源性均低于敏感菌株，提示氨基酸的置換可能會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。Murakami等[6]研究表明，幽門螺桿菌對阿莫西林繼發(fā)耐藥的發(fā)生率低，且初次治療失敗后仍然敏感。

阿莫西林耐藥率保持穩(wěn)定的原因尚不明確，防耐藥變異濃度（MPC）和突變選擇窗（MSW）可能是原因之一。傳統(tǒng)的劑量建議超過MIC可能會(huì)將藥物濃度至于MSW內(nèi)，當(dāng)血藥濃度位于MSW內(nèi)時(shí)，敏感菌株的生長被抑制，而耐藥突變株被選擇性富集[7-9]。目前臨床常規(guī)使用的阿莫西林劑量可能超過了MPC，從而有效限制了耐藥突變株的選擇。

對于青霉素過敏的患者，需要選擇不含阿莫西林的方案。日本指南指出，青霉素過敏的患者，克拉霉素敏感可選擇克拉霉素，耐藥菌或未知耐藥性的菌株，可選擇喹諾酮類抗生素如西他沙星或四環(huán)素類抗生素如米諾環(huán)素[10]。第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告指出，對于青霉素過敏的患者，可以用耐藥率低的四環(huán)素代替阿莫西林[2]。頭孢菌素與青霉素同為β-內(nèi)酰胺類抗生素，且與青霉素的交叉過敏不超過10%[11]，含頭孢菌素的根除幽門螺桿菌方案或可取得較好的療效。為青霉素過敏的患者選擇安全有效的抗生素來替代阿莫西林還有待更多的臨床研究。

綜上所述，含阿莫西林的根除幽門螺桿菌方案仍然有較高的根除率，在PP分析中阿莫西林＋克拉霉素組合根除率可達(dá)89%以上，根除效果是令人滿意的，因此在無青霉素過敏的情況下，應(yīng)該優(yōu)先選擇含阿莫西林的方案。