溫志華 姚 煦

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京，210042

大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(BSLE)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的特殊類型，發(fā)病率小于1%，臨床少見[1]，誤診率高，治療棘手，國內(nèi)外僅見散在病例報(bào)道，本文總結(jié)分析我國近20年相關(guān)文獻(xiàn)，以期對我國的BSLE診療提供充分認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入所有正文、問題、摘要或關(guān)鍵詞提到“大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡”的中文文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)、文獻(xiàn)綜述、會議通知、雜志目錄、投稿須知、欄目介紹等非研究性文獻(xiàn)、排除護(hù)理相關(guān)文獻(xiàn)及無法獲得重要信息影響納入的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“紅斑狼瘡”“大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡”為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索CNKI數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，時(shí)間為2000年1月至2020年1月。

1.3 數(shù)據(jù)提取 收集患者的一般信息、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、合并癥狀、治療等資料。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 納入文獻(xiàn)共38篇，涉及患者共57例，其中女47例，男10例；年齡10～57歲，平均(26.6±11.8)歲；16例患者確診BSLE前曾明確診斷SLE，可能誘因：5例患者為SLE糖皮質(zhì)激素減量過程中發(fā)病、6例患者發(fā)病前有日曬史、1例患者有勞累史、1例患者有上呼吸道感染史、3例患者妊娠期發(fā)??；3例患者有家族史。

2.2 臨床表現(xiàn) (1)非特異性表現(xiàn)：發(fā)熱(23例)、乏力(7例)。(2)皮膚科情況：典型皮損表現(xiàn)為暗紅色斑疹或正常皮膚上出現(xiàn)大小不等水皰、大皰，部分患者病程中曾出現(xiàn)紅斑丘疹、浸潤性紅斑、紫癜樣皮損(5例)、蕁麻疹(1例)；28例患者有瘙癢或疼痛感；其中40例患者全身皮膚受累、5例患者頭面部受累、4例患者軀干四肢受累、3例患者皺褶部位受累、僅累及面部上肢、頸部上肢、上肢、面部背部、下唇頰部頸部手足等曝光部位各1例；28例有口腔潰瘍；7例患者有光敏現(xiàn)象；14例患者伴隨脫發(fā)。(3)臟器受累情況：所有患者皆有系統(tǒng)受累，血液系統(tǒng)(37例)、腎臟(35例)、關(guān)節(jié)炎(33例)、心血管(3例)、呼吸系統(tǒng)(7例)、神經(jīng)系統(tǒng)(7例)、漿膜炎(7例)、消化系統(tǒng)(5例)、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(4例)、眼部(1例)、外分泌腺(1例)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 (1)血常規(guī)：57例患者中，37例患者血常規(guī)異常，其中白細(xì)胞下降24例、紅細(xì)胞下降12例、血紅蛋白降低30例、血小板降低9例；(2)尿常規(guī)：35例患者尿蛋白陽性(其中9例同時(shí)合并尿潛血陽性)；(3)補(bǔ)體：28例患者補(bǔ)體降低；(4)紅細(xì)胞沉降率：29例患者血沉增快；(5)ANA：56例患者陽性；ENA系列：38例患者dsDNA陽性、34例患者Sm抗體陽性、22例SSA陽性、9例SSB陽性、15例抗核糖體核蛋白陽性、6例核小體、6例組蛋白陽性、2例ANCA陽性、3例抗心磷脂抗體陽性。

2.4 皮膚組織病理 56例患者行皮膚活檢，組織病理見表皮下水皰及符合紅斑狼瘡特異性皮損組織病理改變的其他表現(xiàn)。

2.5 既往診斷情況 57例患者中，21例曾被診斷其他疾病(部分患者曾被誤診數(shù)次)：曾診斷“藥疹”(4次)、 “線狀I(lǐng)gA大皰性皮病”(3次)、 “天皰瘡”(3次)、 “過敏性紫癜”(3次)、“類天皰瘡”(3次)、“大皰性表皮松解癥”“水痘”“丘疹性蕁麻疹”“蕁麻疹”“帶狀皰疹”“濕疹”“急性風(fēng)濕熱”“白塞病”“病毒性腦炎”“血小板減少癥”各1次。

2.6 治療及轉(zhuǎn)歸 57例患者中有2例未談及具體治療。另55例患者中，13例(23.6%)患者單用糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素，潑尼松當(dāng)量40～1000 mg/d)可控制癥狀，42例(76.4%)患者需激素聯(lián)用DDS或其他免疫抑制劑(見表1)。激素用量：15例(27.3%)患者需大劑量激素沖擊治療，其余患者激素用量為40～100 mg/d潑尼松當(dāng)量。療效：55例患者中，50例癥狀控制，2例病情活動，失訪2例，明確死亡1例。6例患者未提及癥狀控制時(shí)間，余癥狀控制時(shí)間為(5～37天)；多數(shù)文獻(xiàn)未提及隨訪時(shí)長及終點(diǎn)，故本研究未能統(tǒng)計(jì)。3篇文獻(xiàn)提及患者出現(xiàn)合并癥如帶狀皰疹、股骨頭壞死、開放性肺結(jié)核、隱球菌感染。

表1 55例患者治療及轉(zhuǎn)歸情況

注：所有患者ANA(+)；- 為文獻(xiàn)未提及治療時(shí)間；*為隨訪時(shí)長；足量為按1mg/kg計(jì)算；a2例失訪；b狼瘡危象死亡；c間斷新發(fā)；d少許新發(fā)皮損血管炎加重

3 討論

BSLE好發(fā)于年輕女性[2]，與本研究一致，目前國人發(fā)病年齡為10～57歲，平均(26.6±11.8)歲，男女性別比1∶4.7，而國外有3歲女童[3]、6歲男童[4]，72歲老年女性發(fā)病的相關(guān)報(bào)道[5]。本研究發(fā)現(xiàn)5.2%患者有紅斑狼瘡家族史；28.1%患者確診BSLE前曾明確診斷SLE，日曬、妊娠、勞累、上感、SLE治療過程中糖皮質(zhì)激素不規(guī)律減量可能會誘發(fā)此病。

BSLE臨床表現(xiàn)各異，多與重要臟器受累相關(guān)，本研究中所有患者皆有系統(tǒng)受累，40.3%患者合并發(fā)熱，其余系統(tǒng)受累情況：血液系統(tǒng)(64.9%)、腎臟(61.4%)、關(guān)節(jié)炎(57.9%)、神經(jīng)系統(tǒng)(12.3%)、漿膜炎(12.3%)等，而Chanprapaph等[6]發(fā)現(xiàn)泰國BSLE患者血液系統(tǒng)受累達(dá)100%，腎臟受累90%，關(guān)節(jié)炎及漿膜炎受累約40%，遠(yuǎn)高于我國患者；免疫學(xué)檢查： ANA抗體陽性率100%、dsDNA陽性(66.7%)、Sm抗體陽性(59.6%)、患者SSA抗體陽性(38.6%)、49.1%患者補(bǔ)體降低、50.9%患者血沉增高等(具體見前)與國外學(xué)者數(shù)據(jù)接近[5]；目前為止，尚無研究發(fā)現(xiàn)BSLE的標(biāo)志性免疫抗體[2，6]，而本研究中患者的免疫學(xué)陽性指標(biāo)亦毫無規(guī)律，如死亡患者只有ANA、SSA、SSB抗體陽性，而癥狀控制的患者可同時(shí)多個(gè)ENA抗體陽性或只有一個(gè)免疫抗體陽性。

BSLE皮損異質(zhì)性強(qiáng)，49.1%的BSLE患者可伴有瘙癢或疼痛(與累及部位及面積大小無關(guān))；可累及全身(70.2%)或某個(gè)部位，其中49.1%患者累及黏膜出現(xiàn)口腔潰瘍；63.2%的患者可呈現(xiàn)典型皮損如暗紅色斑疹或正常皮膚上出現(xiàn)大小不等皰壁緊張水皰大皰與de Risi-Pugliese等[2]研究的數(shù)據(jù)相似，亦可出現(xiàn)非特異皮損如蕁麻疹、丘皰疹、紫癜樣皮損等，國外文獻(xiàn)曾報(bào)道患者出現(xiàn)匍形性回狀紅斑[7，8]；如同國外文獻(xiàn)報(bào)道，典型皮損極易與其他表皮下大皰病混淆，本研究中15.8%的患者曾被診斷表皮下水皰病；36.8%患者曾被誤診水痘、帶狀皰疹、蕁麻疹、丘疹性蕁麻疹、濕疹、重癥藥疹等[2，9]。

關(guān)于BSLE的診斷，診斷的前提是符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前一般采用美國風(fēng)濕病學(xué)會1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，患者具有11項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的4項(xiàng)即可診斷SLE[10，11]。BSLE皮膚病理表現(xiàn)為表皮下水皰、真皮淺、中層炎癥細(xì)胞圍繞血管周圍浸潤，真皮上層中性粒細(xì)胞聚集，大量黏蛋白在真皮網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中沉積。典型者直接免疫熒光可見IgG和(或)IgM、IgA呈顆粒狀或線狀沉積于基底膜帶，沉積物可延伸至真皮甚至血管周圍；VII型膠原抗體可以提前3個(gè)月出現(xiàn)于患者血液，并隨病情變化而消漲，故檢測VII型膠原抗體及滴度可以預(yù)測監(jiān)測BSLE的發(fā)生發(fā)展[11]，但國外文獻(xiàn)報(bào)道僅70%患者外周血清可檢測到VII型膠原抗體[2]。本研究中56例患者行皮膚病理，結(jié)果均符合上述改變；由于國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院不能檢測VII型膠原抗體，僅有2例患者行該檢測且結(jié)果呈陽性。

至于典型皮損的鑒別診斷，大皰性類天皰瘡好發(fā)老年人，血清可出現(xiàn)抗BP230和抗BP180兩種自身抗體，組織病理可見表皮下水皰，皰液中以嗜酸粒細(xì)胞為主，少見淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，真皮可見嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，直接免疫熒光可表現(xiàn)為基底膜帶IgG、IgM、C3線性沉積；線狀I(lǐng)gA大皰性皮病好發(fā)于兒童或成年人，病理為表皮下水皰，嗜酸粒細(xì)胞為主，IgA均質(zhì)線狀沉積基底膜帶；而天皰瘡多見成年患者，皮膚上有松弛性大皰，尼氏征陽性，病理改變特征性為表皮內(nèi)有棘刺松解，血清可出現(xiàn)Dsg抗體，很好鑒別；重癥藥疹有時(shí)病理難以區(qū)別，但其發(fā)病前多有明確用藥史，病情進(jìn)展迅速，口腔外陰黏膜受累較重；總之，病史、皮損、免疫學(xué)指標(biāo)、病理四點(diǎn)相結(jié)合可與其他疾病相鑒別，符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)、并發(fā)緊張性水皰或大皰、結(jié)合組織病理學(xué)可診斷BSLE[2，10-12]。

糖皮質(zhì)激素作為SLE的主要用藥，本研究所有患者均系統(tǒng)使用了糖皮質(zhì)激素，其中23.6%患者單用糖皮質(zhì)激素有效，但大都劑量較小，癥狀控制所需時(shí)間較短；另34.5%患者需聯(lián)合應(yīng)用DDS、40%患者需聯(lián)用一種或多種免疫抑制劑(如霉酚酸酯、他克莫司、雷公藤、CTX、環(huán)孢素、硫唑嘌呤等)才能控制癥狀，且所需時(shí)間大于2周；激素用量方面，27.3%患者使用大劑量激素沖擊治療，其余患者為40～100 mg/d 潑尼松當(dāng)量[10，13]，一例患者對甲潑尼龍反應(yīng)欠佳更換為地塞米松后控制癥狀。遺憾的是多數(shù)文獻(xiàn)未提及患者體重或體表面積及癥狀嚴(yán)重程度，本文無法計(jì)算每公斤體重治療劑量。

綜上所述，BSLE發(fā)病率低，好發(fā)于年輕女性，皮疹表現(xiàn)各異，常累及血液系統(tǒng)、腎臟及關(guān)節(jié)炎，SLE的常規(guī)治療方案并不完全適用BSLE，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合一種及多種免疫抑制劑，89.1%的患者可控制癥狀。