楊媛媛 張志光 李明樂 張勇

摘要：為了改進蘇沃雷生的合成路線，簡化實驗操作，完善中間體理化性質及圖譜數據，對其合成方法進行了研究。以2-氨基-5-甲基苯甲酸為起始原料，依次經過重氮化反應、碘代反應、Ullmann反應、酰胺化反應、脫保護反應、親核取代反應得到目標化合物。通過優(yōu)化合成方法，使用重結晶代替柱層析純化，直接得到中間體及目標化合物。結果表明：重氮化反應和碘代反應中，以鹽酸水溶液為溶劑，n（2-氨基-5-甲基苯甲酸）：n（亞硝酸鈉）：n（碘化鉀）=1：1.2：1.4時，收率為92.31%;Ullmann反應中，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，n（2-碘5-甲基苯甲酸）：n（2H-1，2，3-三氮唑）：n（碘化亞銅）=1：2：0.05時，收率為63.47%;脫保護反應中，以乙腈為溶劑，n（（R）5-甲基-4-（5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酰基）-1，4-二氮雜-1-羧酸叔丁酯）：n（對甲苯磺酸）=1：1.2時，收率為93.02%;優(yōu)化后，總收率為47.99%，產品純度為99.89%，目標化合物經H-NMR和C-NMR得到結構確證。新的合成路線反應條件溫和，實驗操作及后處理簡單，適合工業(yè)化生產。

關鍵詞：有機合成化學;蘇沃雷生;失眠癥;食欲素受體拮抗劑;Ullmann反應

中圖分類號：R971.3文獻標識碼：A doi：10.7535/hbkd.2020yx02005

失眠是一種常見的持續(xù)性睡眠障礙，長期失眠可能導致一系列精神健康問題，甚至引發(fā)其他疾病，如心血管疾病、糖尿病等。失眠癥的治療方法主要包括藥物療法、認知行為療法、刺激控制療法、睡眠環(huán)境改變療法等，目前主要采用的是藥物療法。根據藥物作用靶點的不同，將催眠藥物分為y-氨基丁酸受體激動劑、褪黑激素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑。近年來，食欲素受體已經成為治療失眠癥藥物新的作用靶點。

蘇沃雷生（Suvorexant），商品名為Belsomra，化學名為5-氯-2-[（5R）-5-甲基-4-[5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酰基]-1，4-二氮環(huán)庚烷-1-基]-1，3-苯并[d]惡唑（簡稱化合物1，下同），由美國默沙東公司研發(fā)，2014年經FDA批準上市，是首個經批準上市的雙食欲素受體拮抗劑，主要用于治療原發(fā)性失眠癥。臨床試驗表明，蘇沃雷生具有良好的安全性和耐受性，能夠顯著改善失眠癥狀。

蘇沃雷生的化學結構如圖1所示，其含有一個手性中心，按照手性中心引入方法的不同，目前已報道的合成路線主要分為2類：手性拆分合成法和手性源合成法，詳細的合成路線圖解已經有文獻報道。本文在相關文獻的基礎上對蘇沃雷生的合成工藝進行了改進，以2-氨基-5-甲基苯甲酸為起始原料，經重氮化反應和碘代反應得到2-碘-5-甲基苯甲酸（化合物2），化合物2經Ull-mann反應得到5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酸（化合物3），化合物3與（R）5-甲基-1，4-二氮雜-1-羧酸叔丁酯（化合物4）經酰胺化反應，得到（R）5-甲基-4-（5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲?；?1，4一二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯（化合物5），化合物5經脫保護反應后，與2，5-二氯苯并[d]惡唑（化合物6）發(fā)生親核取代反應得到目標化合物1。Ullmann反應中，以N，N一二甲基甲酰胺為溶劑，通過優(yōu)化反應條件及后處理過程，使用重結晶方法代替酸堿純化，所得收率與文獻值接近;脫保護反應中，以乙腈為溶劑，在對甲苯磺酸條件下進行反應，反應完成后不經處理，直接補加三乙胺及化合物6進行親核取代反應，實現了兩步反應采用“一鍋法”完成親核取代反應。與文獻[13]所述方法相比，直接使用手性原料，避免了使用手性拆分試劑，所得產品純度更高。該法操作簡單，解決了柱層析純化方法的局限性，適合工業(yè)化生產。反應路線如圖2所示。

1實驗部分

1.1主要儀器與試劑

Bruck-400型核磁共振儀;X-4精密顯微熔點測定儀，上海精密科學儀器有限公司提供;ZF-2三用紫外分析儀，上海市安亭電子儀器廠提供;電熱鼓風干燥箱，天津市泰斯特儀器有限公司提供;LCMS-2020液相色譜質譜聯用儀，日本島津公司提供。

2-氨基-5-甲基苯甲酸，2H-1，2，3-三氮唑，購自阿拉丁試劑有限公司;化合物4和化合物6，艾博仕醫(yī)藥科技石家莊有限公司提供;其他試劑均購自天津市永大化學試劑有限公司。

1.2實驗方法

1.2.12-碘-5-甲基苯甲酸（化合物2）的合成

向500mL反應瓶中依次加人15.20g（0.10m01）2-氨基-5-甲基苯甲酸、200mL 5mol/L鹽酸溶液，維

2結果與討論

2.12-碘-5-甲基苯甲酸（化合物2）合成中影響因素的討論

通過重氮化反應和碘代反應制得化合物2，由于CI^-和Br^-的親核能力較I^-弱，氯化鉀和溴化鉀很難與重氮鹽進行鹵代反應，常常需要加入亞銅鹽進行催化，因此實驗選擇碘化鉀制備化合物2。為了抑制原料的自身偶合，使原料全部轉化，本實驗采用1.2eq亞硝酸鈉進行重氮化反應，主要考察此條件下碘化鉀用量對反應收率的影響，結果如表1所示。

由表1可知，隨著碘化鉀用量的增加，收率也隨之增加，當碘化鉀用量為1.4eq時，收率較高，繼續(xù)增加碘化鉀的用量，對收率無明顯影響。從反應成本考慮，最終選擇采用1.4eq碘化鉀進行反應。2.25-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酸（化合物3）合成中影響因素的討論

此反應為Ullmann反應，使用碘化亞銅作為催化劑構建C-N鍵。文獻[13]中采用四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液作為溶劑，考慮到反應物料溶解性對反應的影響，本反應采用N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑進行實驗，主要考察反應溫度對收率的影響，結果如表2所示。

由表2可知，溫度較低時，原料反應不完全，收率較低;當溫度達到100℃時，收率較高，繼續(xù)升高溫度對收率無明顯影響。因此，反應溫度選擇100℃為最優(yōu)條件。

2.3蘇沃雷生（化合物1）合成中影響因素的討論

化合物3和化合物4縮合生成化合物5，化合物5先進行脫保護反應得到相應的胺，再與化合物6發(fā)生親核取代反應得到蘇沃雷生。本研究在參照文獻[29]中脫Boc方法的基礎上，考察了脫保護試劑的種類及其用量對脫保護反應的影響，結果如表3和表4所示。為了降低反應成本、便于下一步親核取代反應操作，采用乙腈作為溶劑，與1.2eq的對甲苯磺酸進行脫保護反應，實現兩步反應“一鍋法”完成親核取代反應制備蘇沃雷生。

3結語

以2-氨基-5-甲基苯甲酸為起始原料，對蘇沃雷生的合成工藝進行了研究。通過重氮化碘代反應制備了2-碘-5-甲基苯甲酸，2-碘-5-甲基苯甲酸經過Ullmann反應、酰胺化反應得到（R）-5-甲基-4-（5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酰基）-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯，最后經“一鍋法”完成脫保護及親核取代兩步反應得到蘇沃雷生，反應總收率為47.99%，產品純度為99.89%，目標化合物經H-NMR和C-NMR得到結構確證。

本文對關鍵工藝參數進行了優(yōu)化，采用直接結晶法獲得了中間體及產物，克服了已有文獻中柱層析純化方法的局限性，降低了反應成本，簡化了實驗操作，為工業(yè)化生產奠定了基礎。

今后還需在增大投料規(guī)模上，對蘇沃雷生的合成進行進一步研究，并對可能發(fā)生的副反應進行更為深入的探討。