腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是由多種因素影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈引起的一種綜合征，表現(xiàn)為臨床、影像學(xué)和病理學(xué)等變化[1]，占所有缺血性中風(fēng)病因的20%～25%[2]。缺血性CSVD在顱腦MRI上表現(xiàn)為腔隙性梗死(lacunar cerebral infarction，LACI)、腦白質(zhì)高信號(hào)(whitematterhyperintensities，WMH)及擴(kuò)大的血管周圍間隙(enlargedperivascularspaces，EPVS)[3]。CSVD導(dǎo)致的認(rèn)知障礙是血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)主要病因之一，VCI最早由Hachinski和Bowler在1993年提出，VCI根據(jù)認(rèn)知障礙程度分為：非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)、血管性癡呆(vascular dementia，VaD)和混合型癡呆[4-5]。CSVD多數(shù)起病隱匿、進(jìn)展緩慢，病人出現(xiàn)血管性認(rèn)知功能障礙、精神情感改變、生活能力下降等，目前尚無(wú)較好的針對(duì)CSVD伴血管性癡呆病人的預(yù)防和治療方案。VCIND是認(rèn)知障礙的早期階段，目前認(rèn)為可通過藥物控制逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能缺損癥狀[6]，故對(duì)VCIND早期的識(shí)別和治療是降低血管性癡呆發(fā)生的重要方法。CSVD引起的VCIND歸屬于中醫(yī)“癡呆”“呆病”“善忘”等范疇，中醫(yī)在VCIND治療上具有早期干預(yù)優(yōu)勢(shì)，可有效改善病人認(rèn)知障礙，延緩癡呆發(fā)生。本研究觀察益腎通絡(luò)方治療缺血性CSVD伴VCIND的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》[7]，滿足CSVD臨床表現(xiàn)，同時(shí)符合腦小血管病MRI檢查特征：LACI、WMH、EPVS或合并兩種或兩種以上混合亞型。

1.1.2 VCIND診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范(2016年)》[8]，病人基本日常生活能力未受損，復(fù)雜的工具性日常生活能力輕微受損，但未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中癡呆腎虛絡(luò)阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥具備3項(xiàng)(智能減退、腰膝酸軟、口唇爪青紫等)，次癥具備2項(xiàng)以上(表情呆板、思維遲鈍、腦轉(zhuǎn)耳鳴、行走艱難、面色晦暗、肌膚甲錯(cuò)、舌質(zhì)紫暗或有瘀斑瘀點(diǎn)，脈沉遲或澀)即可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡>45歲且<80歲；符合缺血性CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合VCIND診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)腎虛絡(luò)阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)；簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)得分17～26分，其中文盲≥17分，接受過高等教育≤26分；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評(píng)分<26分，若病人受教育年限≤12年，則總分增加1分；病人或家屬自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 腦外傷、顱內(nèi)感染、一氧化碳中毒及血糖過低等原因引起的認(rèn)知損害；患有抑郁癥；存在明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，或患其他疾病，影響神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果；近3個(gè)月服用過促智藥；對(duì)鈣離子拮抗藥物或中藥成分過敏；存在VCI且已達(dá)到《精神疾病診斷及統(tǒng)計(jì)學(xué)手冊(cè)》第5版關(guān)于癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；其他原因引起的白質(zhì)病變，如多發(fā)性硬化等；顱腦MRI檢查提示腦微出血。

1.4 病例脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 入組后發(fā)現(xiàn)合并影響本研究的嚴(yán)重疾??；不良反應(yīng)嚴(yán)重，不能繼續(xù)參加本研究病人；病人自行退出本研究；研究期間改用其他治療方法影響本試驗(yàn)的病人。

1.5 臨床資料 選取2016年1月—2018年12月于我院門診或住院就診的80例缺血性CSVD病伴VCIND病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組。治療組40例，男23例，女17例；年齡45～76(60.65±8.40)歲；病程4～9(6.10±1.50)年；受教育程度：文盲7例，小學(xué)18例，初中及以上15例；受教育時(shí)間(5.50±3.77)年；亞型分布：LACI 10例，EPVS 8例，WMH 10例，混合亞型(合并兩種或兩種以上亞型)12例；合并癥：高血壓病22例，2型糖尿病13例，高脂血癥23例。對(duì)照組40例，男21例，女19例；年齡45～78(59.55±9.04)歲；病程3～9(5.85±1.99)年；受教育程度：文盲8例，小學(xué)19例，初中及以上13例；受教育時(shí)間(5.03±3.61)年；亞型分布：LACI 11例，EPVS 7例，WMH 8例，混合亞型(合并兩種或兩種以上亞型)14例；合并癥：高血壓病19例，2型糖尿病15例，高脂血癥22例。兩組臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組療程完成時(shí)對(duì)照組脫落1例，治療組脫落2例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.6 治療方法 兩組均予以常規(guī)基礎(chǔ)治療，監(jiān)測(cè)和調(diào)控血壓、血糖和血脂。對(duì)照組采用常規(guī)治療+尼莫地平片(國(guó)藥準(zhǔn)字H37022778)，每次30 mg，每日3次口服。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用益腎通絡(luò)方(組方：熟地黃15 g，黃精15 g，黃芪15 g，當(dāng)歸12 g，川芎9 g，赤芍9 g，僵蠶5 g，全蝎5 g，冰片3 g)，水煎服，每日1劑。兩組療程均為3個(gè)月，治療及隨訪期間禁服其他提高認(rèn)知功能的藥物。

1.7 觀察指標(biāo) 分別在治療前、治療3個(gè)月后由兩名專業(yè)臨床醫(yī)師評(píng)定病人MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分及中醫(yī)證候積分。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較 治療后，兩組MMSE評(píng)分較治療前均提高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且治療組與對(duì)照組比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較 (±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后MoCA評(píng)分比較 治療后，治療組MoCA評(píng)分較治療前提高(P<0.01)，且治療組高于對(duì)照組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后MoCA評(píng)分比較 (±s) 單位：分

與同組治療前比較，①P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P<0.05。

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療后，兩組中醫(yī)證候積分較治療前均降低(P<0.05)，且治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 (±s) 單位：分

與同組治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P<0.05。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間兩組各出現(xiàn)1例谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，未超過正常值2倍，分析原因與服用阿托伐他汀有關(guān)，囑停藥2周后復(fù)查恢復(fù)正常，其余均未發(fā)生血、尿、便常規(guī)、肝腎功能異常及其他明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

隨著我國(guó)進(jìn)入人口老齡化，癡呆患病率越來(lái)越高，其中VaD是僅次于阿爾茨海默病，是導(dǎo)致老年人癡呆的第二大病因。有研究表明，50%以上認(rèn)知功能損傷是由腦小血管病變引起[10]。VCI主要原因之一是腦小血管病變，主要表現(xiàn)為典型皮質(zhì)下?lián)p害，特征表現(xiàn)為注意力和執(zhí)行功能障礙，再認(rèn)功能相對(duì)保留[7]。CSVD引起VCI，根據(jù)認(rèn)知損傷程度分為VCIND和VaD。VCIND主要臨床表現(xiàn)為記憶力下降、抽象思維和判斷力損害，認(rèn)知損害但尚未達(dá)到癡呆程度，病人日常生活能力不受影響[11]。CSVD引起VCIND，若不及時(shí)采取干預(yù)措施，將逐漸發(fā)展為癡呆，可能對(duì)病人的生活帶來(lái)巨大影響，因此臨床應(yīng)引起重視。MMSE評(píng)分用于認(rèn)知功能障礙的評(píng)價(jià)，側(cè)重于記憶力下降，對(duì)VCIND敏感性不強(qiáng)；MoCA評(píng)分是在MMSE基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，注重注意力和執(zhí)行功能方面的評(píng)價(jià)[12]。

CSVD引起的VCIND歸屬于中醫(yī)“癡呆”“呆病”“善忘”等范疇。該病病因多由于老年人年老體衰，天癸衰退，腎精不足，耗損先天之本，從而導(dǎo)致元?dú)馓澨摚瑹o(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，瘀血阻滯于腦絡(luò)發(fā)為本病[13-14]。VCIND是癡呆的早期階段，在此階段進(jìn)行藥物治療，有助于延緩病情進(jìn)展，有研究表明西藥尼莫地平對(duì)VCIND病人有一定改善認(rèn)知作用[15]，中醫(yī)療法對(duì)VCIND早期治療臨床療效肯定，具有簡(jiǎn)便廉驗(yàn)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)[16]。本研究結(jié)合導(dǎo)師多年臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)CSVD引起的VCIND多屬于腎虛絡(luò)阻證，采用自擬益腎通絡(luò)方治療本病，臨床取得良效，方中熟地黃益精填髓，黃精補(bǔ)虛益腎，共補(bǔ)先天之腎精，為君藥；黃芪、當(dāng)歸氣血雙補(bǔ)，為臣藥；川芎、赤芍行氣活血，僵蠶、全蝎祛瘀通絡(luò)，共為佐藥；冰片醒神開竅，使全方藥效直達(dá)腦絡(luò)，為使藥。全方共奏益腎精、補(bǔ)氣血、通腦絡(luò)、醒神志之功效。

本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探討益腎通絡(luò)方治療CSVD引起的VCIND臨床療效，結(jié)果顯示，治療后益腎通絡(luò)方可有效改善MoCA評(píng)分和中醫(yī)證候積分，明顯延緩癡呆進(jìn)展，其短期和長(zhǎng)期療效均明顯優(yōu)于尼莫地平治療?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，熟地黃具有抗氧化與抗衰老、增強(qiáng)記憶力之功效[17]；黃精在降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化同時(shí)具有降壓、降糖等作用[18]；黃芪、當(dāng)歸、全蝎能抑制血小板聚集，抗血栓；川芎、赤芍可擴(kuò)張腦血管、增加腦血流量[19-20]。上述藥物通過多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮中醫(yī)藥治療CSVD伴VCIND優(yōu)勢(shì)，在一定程度改善CSVD引起的VCIND和認(rèn)知功能，延緩病情發(fā)展，發(fā)揮中醫(yī)藥整體作用優(yōu)勢(shì)。