時宏娟，張曉俊，陳菲，馮堯，王炎強，肖成華

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attacks，TIA）是缺血性卒中的重要危險因素，TIA患者缺血性卒中發(fā)病率為3%～19%［1-2］。癥狀性頸動脈狹窄是導致TIA的主要原因，其中頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）顱外段狹窄較常見，因此及時干預TIA并降低患者缺血性卒中影響因素是構建防控卒中的重要社會公共課題。美國心臟病學院（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）指南證實，強化他汀類藥物可預防缺血性卒中或TIA患者再復發(fā)［3］；SPARCL研究結果表明，阿托伐他汀強化治療應在缺血性卒中或TIA后隨即開始［3-4］。普羅布考具有抗氧化、抗炎和抗動脈粥樣硬化的生物學作用［5］。目前關于他汀藥物及雙抗血小板治療TIA的研究已有報道，但對于普羅布考強化他汀治療對ICA顱外段重度狹窄所致TIA患者的報道甚少，本研究旨在觀察普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀強化治療ICA顱外段狹窄所致TIA患者的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月—2018年6月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的ICA顱外段狹窄所致TIA患者86例，均符合中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會和中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［6］中的TIA診斷標準。納入標準：（1）發(fā)病時間6～24 h；（2）無局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，查體無定位體征；（3）經(jīng)顱腦磁共振成像（MRI）、彌散加權成像（DWI）和磁共振血管造影（MRA）和/或CT血管造影（CTA）檢查無責任病灶；（4）TIA早期卒中風險預測工具ABCD2評分≥4分，且ICA顱外段狹窄率≥50%或閉塞［7］。排除標準：（1）入院第2天經(jīng)影像學檢查出現(xiàn)責任病灶，且無ICA顱外段狹窄者；（2）近1個月內(nèi)應用降脂藥物、溶栓或血管內(nèi)介入治療者；（3）合并心源性卒中或TIA者，包括近期心肌梗死（＜4周）、心房顫動、植入人工瓣膜、擴張型心肌病、心臟瓣膜病變、左心耳血栓形成、左心室附壁血栓及室壁瘤、心房黏液瘤、感染性心內(nèi)膜炎、升主動脈或主動脈弓近端動脈粥樣硬化等；（4）合并動脈夾層、煙霧病、風濕性免疫病、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、凝血功能障礙或血液系統(tǒng)疾病者［7-8］；（5）合并活動性肝病及肝腎功能異常者；（6）心電圖檢查顯示Q-T間期延長、嚴重室性心律失常者；（7）伴有暈厥及血鉀、血鎂低者；（8）檢查及資料記錄不全、隨訪丟失者；（9）治療依從性差者。將所有患者隨機分為治療組和對照組，各43例。兩組患者性別、年齡、吸煙率、飲酒率及高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)藥物治療，包括口服拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20171021）或硫酸氫氯吡格雷片（杭州賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20180029）治療，首次劑量為300 mg，而后75 mg/d，1次/d。在常規(guī)藥物治療基礎上，對照組患者予阿托伐他汀強化治療，即阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20051408）40 mg/次，1次/晚；治療組患者在對照組基礎上給予普羅布考（承德頸復康藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H10960161）0.5 g/次，2次/d。兩組患者均持續(xù)治療4周，治療期間定期復查血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、心電圖等。

1.3 觀察指標 （1）比較兩組患者治療前后凝血功能〔包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、血小板計數(shù)（PLT）、纖維蛋白原（FIB）〕、肝腎功能〔包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）〕、血脂指標〔包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）〕、炎性因子〔包括超敏C反應蛋白（hs-CRP）、脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）〕。（2）比較兩組患者治療前后頸動脈超聲檢查結果，包括頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、斑塊面積、易損斑塊數(shù)量，其中頸動脈IMT＞1.2 mm視為頸動脈粥樣斑塊。（3）比較兩組患者臨床療效，療效判定標準為：患者治療后TIA癥狀及體征消失為治愈；患者TIA癥狀及體征在治療1 d內(nèi)得到控制，且1個月內(nèi)未復發(fā)為顯效；患者治療1～3 d內(nèi)神經(jīng)癥狀及體征得到控制，且1月內(nèi)未復發(fā)為有效；未達到上述標準為無效［9］。（4）觀察兩組患者缺血性卒中發(fā)生情況及治療期間不良反應（包括肝腎功能異常、肌肉疼痛、胃腸道反應等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 凝血功能及肝腎功能指標 兩組患者治療前后PT、APTT、PLT、FIB、ALT、AST、BUN、Scr比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 血脂指標及炎性因子 兩組患者治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、LP-PLA2、ox-LDL、MMP-9比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療組患者治療后TC、TG、LDL-C、hs-CRP、LP-PLA2、ox-LDL、MMP-9低于對照組，HDL-C高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 頸動脈超聲檢查結果 兩組患者治療前頸動脈IMT、斑塊面積及易損斑塊數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療組患者治療后頸動脈IMT、斑塊面積小于對照組，易損斑塊數(shù)量少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 臨床療效 對照組患者中治愈14例，顯效11例，有效7例，無效11例；治療組患者中治愈20例，顯效10例，有效9例，無效4例。治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（u=3.957，P＜0.05）。

2.5 缺血性卒中發(fā)生情況 治療組患者缺血性卒中發(fā)生率為9.30%（4/43），低于對照組的25.58%（11/43），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.956，P＜0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者治療前后凝血功能及肝腎功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of index of coagulation function，hepatic and renal function between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后凝血功能及肝腎功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of index of coagulation function，hepatic and renal function between the two groups before and after treatment

注：PT=凝血酶原時間，APTT=活化部分凝血活酶時間，PLT=血小板計數(shù)，F(xiàn)IB=纖維蛋白原，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐

組別 例數(shù) PT（s） APTT（s） PLT（×1012/L） FIB（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 43 54±14 70±17 26±9 32±9 132±66 149±74 2.6±1.7 2.5±1.2治療組 43 56±11 63±21 27±8 33±10 122±68 144±87 2.7±1.8 2.4±1.6 t值 0.723 1.86 0.488 0.485 0.741 0.299 0.157 0.183 P值 0.472 0.066 0.627 0.629 0.461 0.766 0.876 0.856組別 ALT（U/L） AST（U/L） BUN（mmol/L） Scr（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 18±13 21±14 14±9 15±10 5.3±1.2 6.3±1.3 47±12 49±13治療組 17±12 22±14 13±10 14±11 5.2±1.2 6.3±1.3 44±13 48±15 t值 0.242 0.406 0.440 0.378 0.272 0.036 1.249 0.224 P值 0.809 0.686 0.661 0.706 0.787 0.972 0.215 0.823

表3 兩組患者治療前后血脂指標及炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of blood lipid parameters and inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血脂指標及炎性因子比較（±s）Table 3 Comparison of blood lipid parameters and inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，hs-CRP=超敏C反應蛋白，LP-PLA2=脂蛋白相關磷脂酶A2，ox-LDL=氧化低密度脂蛋白，MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9

組別 例數(shù) TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 43 4.57±1.08 3.43±0.98 3.26±1.84 2.62±1.16 4.46±1.35 2.37±0.91 1.16±0.86 1.31±0.47治療組 43 4.63±1.12 2.74±0.92 3.21±1.71 1.84±0.95 4.35±1.42 1.64±0.86 1.14±0.92 1.75±0.67 t值 0.253 3.366 0.131 3.411 0.368 3.823 0.104 3.525 P值 0.801 0.001 0.897 0.001 0.714 ＜0.01 0.917 0.001組別 hs-CRP（mg/L） LP-PLA2（μg/L） ox-LDL（μg/L） MMP-9（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 15.26±5.32 10.76±4.64 320.34±108.52 236.84±96.15 301.42±101.76 182.87±90.63 332.26±91.47 256.86±83.61治療組 14.21±6.85 8.26±3.73 317.19±112.72 156.22±88.24 297.24±97.84 143.31±78.43 337.31±89.87 193.34±75.52 t值 0.794 2.754 0.132 4.051 0.194 2.164 0.258 3.697 P值 0.430 0.007 0.895 ＜0.01 0.847 0.033 0.797 ＜0.01

表4 兩組患者治療前后頸動脈超聲檢查結果比較（±s）Table 4 Comparison of carotid ultrasound examination results between the two groups before and aftre treatment

表4 兩組患者治療前后頸動脈超聲檢查結果比較（±s）Table 4 Comparison of carotid ultrasound examination results between the two groups before and aftre treatment

注：IMT=內(nèi)膜中層厚度

頸動脈IMT（mm） 斑塊面積（mm2） 易損斑塊數(shù)量（個）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 43 2.17±0.52 1.82±0.42 1.17±0.43 0.95±0.18 33±7 23±6治療組 43 2.26±0.43 1.53±0.31 1.14±0.45 0.83±0.07 34±5 18±9 t值 0.875 3.643 0.316 4.074 0.762 3.031 P值 0.384 0.001 0.753 ＜0.01 0.448 0.003組別 例數(shù)

2.6 不良反應 治療組患者治療期間出現(xiàn)出血及瘀斑5例、皮疹2例、應激性潰瘍1例，不良反應發(fā)生率為18.60%；對照組患者出現(xiàn)出血及瘀斑3例、皮疹2例、應激性潰瘍1例，不良反應發(fā)生率為13.95%。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.341，P＞0.05）。

3 討論

TIA因局灶性腦、脊髓或視網(wǎng)膜缺血引起短暫性神經(jīng)功能障礙，無急性腦梗死或組織損傷［1-2］，該疾病是在動脈粥樣硬化狹窄的基礎上出現(xiàn)斑塊栓子脫落、低灌注，進而導致腦缺血缺氧。多模式綜合干預包括控制血壓、他汀類藥物、抗血小板聚集治療、調(diào)控血糖、改善生活習慣等可降低至少80%的復發(fā)性卒中或TIA風險。

血脂異常尤其是LDL-C異?？梢鹧軆?nèi)皮細胞重塑、炎性反應、氧化應激、自由基釋放等，是動脈粥樣硬化疾病進展的主要影響因素，而其氧化修飾產(chǎn)物ox-LDL是動脈粥樣硬化的獨立危險因素［10-11］。ox-LDL可通過誘導單核細胞、巨噬細胞結構功能改變而使內(nèi)皮細胞增生；其次，ox-LDL被吞噬細胞吞噬后可轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，激發(fā)炎性反應，致使脂質(zhì)沉積，進而促進動脈粥樣硬化及斑塊形成［12-13］。LPPLA2、hs-CPR、MMP-9具有加重炎癥及促進動脈粥樣硬化的作用，因此臨床檢測對動脈粥樣硬化斑塊狀態(tài)具有一定預測價值［14-15］。

研究表明，動脈粥樣硬化斑塊是急性缺血性腦血管事件的始動環(huán)節(jié)，與缺血性卒中、TIA及其復發(fā)密切相關［4，16-17］。他汀類藥物的作用機制包括抗炎、降低脂蛋白氧化的敏感性、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮細胞功能障礙、加強一氧化氮介導的血管舒張功能、抑制單核細胞浸潤與基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放、調(diào)節(jié)動脈壁細胞生長、抑制平滑肌細胞增殖和促進凋亡、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊、減輕頸顱血管狹窄，因此其在治療TIA、預防缺血性卒中方面具有一定作用［18-19］。我國缺血性腦卒中和TIA二級預防指南支持TIA采用強化他汀藥物治療，有利于降低缺血性卒中發(fā)生風險及TIA患者的病死率、復發(fā)率和致殘率［20］。

普羅布考的作用機制包括：通過抑制巨噬細胞分泌促炎性因子而起到抗炎的作用；抑制氧自由基釋放，減少ox-LDL生成抗氧化物，進而起到抗氧化應激作用，具有減少單核細胞黏附和滲入內(nèi)膜下等抗動脈粥樣硬化作用；降低低密度脂蛋白和MMP-9生成，減小動脈粥樣硬化斑塊厚度與斑塊面積，增加膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）表達而增強膽固醇的反向轉(zhuǎn)運；由增強的CETP活性介導的高密度脂蛋白顯示出潛在的抗動脈粥樣硬化功能［21-22］。因此，普羅布考可增強他汀藥物的抗動脈粥樣硬化功能，可適用于有氧化應激顯著者，其介導的降脂作用可更有效地防止動脈粥樣硬化早期病變形成。本研究結果顯示，兩組患者治療前后凝血功能及肝腎功能指標間無統(tǒng)計學差異，提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀強化治療對ICA顱外段狹窄致TIA患者凝血功能、肝腎功能無明顯影響，與既往研究報道一致［23-28］。

本研究結果還顯示，治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組，且治療組患者治療后TC、TG、LDL-C、hs-CRP、LP-PLA2、ox-LDL、MMP-9低于對照組，HDL-C高于對照組，頸動脈IMT、斑塊面積小于對照組，易損斑塊數(shù)量少于對照組，提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀強化治療ICA顱外段狹窄所致TIA患者的療效確切，能更有效抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能，抑制頸動脈IMT進展，明顯減少斑塊，提高斑塊的穩(wěn)定性。另外，治療組患者缺血性卒中發(fā)生率低于對照組，且兩組患者不良反應發(fā)生率間無統(tǒng)計學差異，提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀強化治療可降低ICA顱外段狹窄所致TIA患者缺血性卒中發(fā)生率，且不會增加不良反應，安全性較高。

綜上所述，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀強化治療ICA顱外段狹窄所致TIA患者的臨床療效確切，其可有效改善血脂指標，減輕炎性反應，抑制頸動脈IMT增厚，有利于降低缺血性卒中發(fā)生風險，且安全性較高，值得臨床推廣應用；但本研究是單中心的回顧性小樣本研究，且僅以顱腦MRA及頸顱CTA作為評估血管狹窄的標準，今后需聯(lián)合多中心、擴大樣本量進一步完善彌補。

作者貢獻：王炎強、肖成華進行文章的構思與設計，負責文章的質(zhì)量控制及審校；時宏娟、陳菲、馮堯進行研究的實施與可行性分析，結果分析與解釋，撰寫論文；時宏娟、張曉俊、陳菲、馮堯進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；時宏娟、張曉俊、王炎強進行論文的修訂；時宏娟、王炎強對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。