劉婷，李洋，孫嬌琳，石志紅，楊嵐

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以氣流受限為主要特征的呼吸系統(tǒng)疾病，與肺部吸入有害氣體或顆粒等而導(dǎo)致的炎性反應(yīng)有關(guān)［1］。近年COPD的致殘率、病死率均較高，且預(yù)計(jì)至2020年將成為全球第三大死因［2-3］。COPD主要高發(fā)人群是老年人，易累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者的日常生活。研究表明，認(rèn)知障礙在部分患者中可逆［4］?？扇苄赞D(zhuǎn)鐵蛋白受體（serum transferrin receptor，sTFR）是新的可監(jiān)測機(jī)體鐵的重要指標(biāo)，是缺鐵性貧血的重要發(fā)病機(jī)制［5］。蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）是臨床評估認(rèn)知功能的常用工具［6］。目前COPD患者血清sTFR水平與認(rèn)知障礙關(guān)系尚未完全明確。本研究旨在探討血清sTFR水平與COPD患者認(rèn)知障礙程度的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2019年7月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的COPD患者248例作為觀察組，均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［7］中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病及惡性腫瘤、肺性腦病、高血壓、糖尿病者；（2）因其他原因?qū)е仑氀捌渌尾考膊≌?；?）既往有慢性咳嗽病史、肺部手術(shù)史者；（4）存在溝通障礙、精神疾病者；（5）近期服用過免疫抑制劑、干預(yù)認(rèn)知功能及影響血清sTFR、內(nèi)皮素1（ET-1）、鐵調(diào)節(jié)素（hepcidin）、8-羥基脫氧鳥苷酸（8-OHdG）、低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）測定的藥物者；（6）資料不全或不真實(shí)者；（7）依從性差者；（8）近1個月內(nèi)參與其他臨床試驗(yàn)者。選取同期健康體檢者250例作為對照組。另根據(jù)患者血紅蛋白水平將248例COPD患者分為非貧血組（血紅蛋白水平＞120 g/L）146例、輕度組（血紅蛋白水平90～120 g/L）38例、中度組（血紅蛋白水平60～89 g/L）45例及重度組（血紅蛋白水平＜60 g/L）19例。對照組和觀察組受試者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、受教育年限＜12年者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，且患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 抽取清晨所有受試者空腹外周靜脈血5 ml，于4 ℃環(huán)境下3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），取上清液0.5 ml；使用酶標(biāo)儀（型號：MODEL550，美國Bio-Rad公司生產(chǎn)）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測受試者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α 水 平， 其 中 人sTFR、ET-1、8-OHdG、HIF-1α ELISA試劑盒（生產(chǎn)批號分別為CSB-E09100h-1、CSB-E07007h-1、CSB-E10140h-1、CSB-E12112h-1）購自上海恒斐生物科技有限公司，人hepcidin ELISA試劑盒（生產(chǎn)批號：HL10280）購自上海哈靈生物科技有限公司，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

表1 對照組與觀察組受試者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between control group and observation group

1.2.2 認(rèn)知功能 使用MoCA評價所有受試者認(rèn)知功能，該量表內(nèi)容包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶力、語言能力、視空間、抽象思維、計(jì)算及定向力等，滿分30分（被評估者受教育年限＜12年時，為校正教育程度偏倚，需在總分基礎(chǔ)上加1分），MoCA評分＜26分則診斷為認(rèn)知障礙。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；血清sTFR水平、MoCA評分與COPD患者血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平間的相關(guān)性及血清sTFR水平與COPD患者M(jìn)oCA評分間的相關(guān)性分析均采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組與觀察組受試者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及MoCA評分比較 觀察組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平高于對照組，MoCA評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 不同貧血程度組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與MoCA評分比較 四組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平及MoCA評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中輕度、中度、重度組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α 水平高于非貧血組，MoCA評分低于非貧血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中度、重度組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平高于輕度組，MoCA評分低于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重度組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平高于中度組，MoCA評分低于中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 相關(guān)性分析

2.3.1 血清sTFR水平、MoCA評分與COPD患者血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α 水平的相關(guān)性Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清sTFR水平與COPD患者血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平均呈正相關(guān)（P＜0.05），MoCA評分與COPD患者血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，見表4）。

2.3.2 血清sTFR水平與COPD患者M(jìn)oCA評分相關(guān)性Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清sTFR水平與COPD患者M(jìn)oCA評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.481，P＜0.05，見圖1）。

表2 對照組與觀察組受試者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及MoCA評分比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination results and MoCA score between control group and observation group

表2 對照組與觀察組受試者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及MoCA評分比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination results and MoCA score between control group and observation group

注：sTFR=可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，ET-1=內(nèi)皮素1，hepcidin=鐵調(diào)節(jié)素，8-OHdG=8-羥基脫氧鳥苷酸，HIF-1α=低氧誘導(dǎo)因子1α，MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評估量表

MoCA評分（分）對照組 250 18.82±6.16 27.83±9.22 20.84±6.91 4.82±1.59 89.52±29.57 27.86±4.92觀察組 248 31.09±9.22 55.23±18.3133.35±10.24 9.06±2.97 148.08±36.22 22.88±4.55 t值 17.475 21.116 15.992 19.882 19.771 11.724 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數(shù) sTFR（nmol/L）ET-1（ng/L）hepcidin（μg/L）8-OHdG（μg/L）HIF-1α（ng/L）

表3 不同貧血程度COPD患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及MoCA評分比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination results and MoCA score in COPD patients with different severity of anemia

表3 不同貧血程度COPD患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及MoCA評分比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination results and MoCA score in COPD patients with different severity of anemia

注：與非貧血組比較，aP＜0.05；與輕度組比較，bP＜0.05；與中度組比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) sTFR（nmol/L） ET-1（ng/L） hepcidin（μg/L） 8-OHdG（μg/L） HIF-1α（ng/L） MoCA評分（分）非貧血組 146 26.23±6.42 46.47±15.28 28.64±9.25 6.98±2.31 134.47±31.26 26.58±4.74輕度組 38 31.18±6.83a 59.62±18.68a 34.85±10.62a 9.37±3.07a 151.65±37.67a 22.32±4.42a中度組 45 39.57±7.55ab 68.42±20.46ab 40.63±11.28ab 12.85±4.23ab 169.88±41.31ab 15.89±3.85ab重度組 19 48.13±8.61abc 82.57±26.68abc 49.25±12.77abc 15.44±4.78abc 193.85±43.19abc 12.13±3.12abc F值 85.960 35.420 34.047 72.014 23.825 108.348 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表4 血清sTFR水平、MoCA評分與COPD患者血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平間的相關(guān)性Table 4 Correlations of serum sTFR level and MoCA score with serum levels of ET-1，hepcidin，8-OhdG，HIF-1α in patients with COPD

圖1 COPD患者血清sTFR水平與MoCA評分相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot for correlation between serum sTFR level and MoCA score in patients with COPD

3 討論

COPD屬于肺部慢性炎癥疾病，可損傷肺及肺外多個臟器組織。流行病學(xué)顯示，30%～50% 的COPD患者死于并發(fā)癥［8］。認(rèn)知障礙是COPD嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其可隨病情進(jìn)展而逐漸加重甚至發(fā)展為癡呆，嚴(yán)重影響患者的注意力、記憶與執(zhí)行功能等［9］。研究表明，COPD患者認(rèn)知障礙發(fā)生率為10%～61%，而認(rèn)知障礙具有可逆性，故早期采取干預(yù)措施有助于延緩病情［10-11］。老年COPD致認(rèn)知障礙患者易被誤診為COPD急性加重并發(fā)肺性腦?。?］。因此，進(jìn)一步研究COPD患者認(rèn)知障礙影響因素有助于臨床早期診斷及治療。

sTFR是臨床判定缺鐵性貧血的常用指標(biāo)，可早期反映患者缺鐵情況。sTFR多表達(dá)于晚幼紅細(xì)胞的細(xì)胞膜表面，若鐵缺乏則血紅蛋白合成減少，其中sTFR可從晚幼紅細(xì)胞表面脫落進(jìn)入血液，進(jìn)而出現(xiàn)血清sTFR水平升高。因此，sTFR可同時反映機(jī)體鐵和血紅蛋白情況，較血常規(guī)中血紅蛋白、血細(xì)胞比容等指標(biāo)更能反映貧血原因。秦茵茵［8］研究表明，COPD合并貧血組患者血清sTFR水平較單純COPD組高，且血清sTFR水平隨患者貧血程度加重而升高，提示血清sTFR水平升高與COPD患者并發(fā)貧血有關(guān)。MoCA可評估患者認(rèn)知功能，且血清HIF-1α、hepcidin、ET-1、8-OHdG水平在篩查COPD患者認(rèn)知障礙中具有一定的參考作用［6，8，12-13］。研究表明，腦供血不足可影響人體神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙［14］。柴超等［15］研究表明，血清sTFR水平與患者缺鐵程度密切相關(guān)，可能在篩查認(rèn)知障礙中具有一定優(yōu)勢。許旌等［16］研究表明，老年非酒精性脂肪性肝病患者血清sTFR水平與MoCA評分呈正相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平高于對照組，MoCA評分低于對照組，與秦茵茵［8］研究結(jié)果一致，提示血清 sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α 參 與COPD發(fā)生，且COPD患者較健康體檢者認(rèn)知功能下降。本研究結(jié)果還顯示，輕度、中度、重度組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α 水平高于非貧血組，MoCA評分低于非貧血組；中度、重度組患者血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平高于輕度組，MoCA評分低于輕度組；重度組患者血清 sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α 水平高于中度組，MoCA評分低于中度組，表明隨著COPD患者貧血及貧血程度加重，血清sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平持續(xù)升高、認(rèn)知障礙加重，進(jìn)一步提示 sTFR、ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α參與COPD患者并發(fā)貧血的過程，且COPD患者并發(fā)貧血的發(fā)病機(jī)制可能與認(rèn)知功能改變有重疊。本研究結(jié)果顯示，COPD患者血清sTFR水平與血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平均呈正相關(guān)，MoCA評分與血清ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α水平呈負(fù)相關(guān)，且血清sTFR水平與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致［6，8，12-13］，提示血清sTFR可能通過促進(jìn)ET-1、hepcidin、8-OHdG、HIF-1α分泌而影響COPD患者認(rèn)知功能。

綜上所述，隨著貧血程度加重，COPD患者血清sTFR水平升高、認(rèn)知障礙程度加重，且血清sTFR水平與COPD患者認(rèn)知障礙程度有關(guān)；但本研究樣本量小，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)血清sTFR水平對COPD患者早期認(rèn)知障礙的診斷價值。

作者貢獻(xiàn)：劉婷進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、結(jié)果分析與解釋并撰寫論文；李洋進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；孫嬌琳進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；石志紅進(jìn)行論文的修訂；楊嵐負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。