黃敏燕 陳霞

[摘要]本文從華法林國際標準化比值（INR）波動原因、圍術期以及長期抗凝方案的制定、傳統(tǒng)口服抗凝藥與新型口服抗凝藥之間的轉換、抗凝藥服用注意事項等角度，對1例老年心房纖顫行導管消融術患者的抗凝治療進行藥學監(jiān)護和指導。通過臨床藥師積極的藥學監(jiān)護和指導，確保了導管消融術期間無血栓和出血不良事件，同時還將抗凝策略調整為新型口服抗凝藥：達比加群，確保了充分的抗凝療效，同時也降低了出血風險。臨床藥師協(xié)同醫(yī)護對此類老年患者圍術期抗凝予以適當?shù)乃帉W管理，不僅保證了抗凝治療的合理性，也確保了抗凝的安全性和延續(xù)性。

[關鍵詞]心房纖顫;抗凝;藥學監(jiān)護;新型口服抗凝藥;圍術期

[Abstract] In this paper， one elderly atrial fibrillation patient with anticoagulant therapy undergoing catheter ablation was given pharmacological monitoring and guidance from the causes of Warfarin international standardized ratio （INR） fluctuations， the perioperative period and the formulation of long-term anticoagulation programs， the conversion between traditional oral anticoagulants and new oral anticoagulants， and precautions for taking anticoagulants. Through active pharmacological monitoring and guidance by the clinical pharmacist， there were no thrombotic and hemorrhagic adverse events during catheter ablation， and the anticoagulation strategy was adjusted to a new oral anticoagulant： Dabigatran， to ensure sufficient anticoagulant efficacy and also reduce the risk of bleeding. The clinical pharmacist and the medical care providing proper pharmacological management of perioperative anticoagulation for such elderly patients， not only ensures the rationality of anticoagulation treatment， but also ensures the safety and continuity of anticoagulation.

[Key words] Atrial fibrillation; Anticoagulation; Pharmaceutical monitoring; New oral anticoagulant; Perioperative period

心房纖顫（房顫）是最常見的心律失常之一，發(fā)病率隨年齡增長而顯著增加，近11年中國年齡≥70歲的老年房顫患者患病率增加了5倍，與此同時，房顫帶來的并發(fā)癥如缺血性腦卒中增加了13倍[1]。因此國內外房顫診療指南均將抗凝治療作為房顫治療的基石。以華法林為代表的傳統(tǒng)抗凝藥目前仍是臨床應用最為廣泛的一類藥，但該藥具有治療窗窄、個體差異大、需頻繁監(jiān)測國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、出血風險大等特點。近年來隨著新型口服抗凝藥（NOACs）的出現(xiàn)，臨床醫(yī)生在為房顫患者制定抗凝方案時有了更多的選擇，且越來越多的循證醫(yī)學證實NOACs用于非瓣膜性房顫的抗凝治療具有顯著療效和更高的安全性[2]。本文通過對1例老年房顫行導管消融患者抗凝治療方案的制定和INR升高原因進行分析，探討臨床藥師藥學監(jiān)護的切入點和重點，為臨床安全合理用藥提供參考。

1病例資料

患者，女，71歲，因“陣發(fā)性胸悶心悸7年余，加重3月”于2018年1月25日17時入院。7 h前出現(xiàn)胸悶心悸，伴頭昏眩暈，上腹部不適，3 h后緩解。為進一步診治，于我院急診就診，予低分子肝素抗凝、普羅帕酮抗心律失常等對癥治療，待病情穩(wěn)定后收入院?；颊吒哐獕翰∈?0年，最高血壓160/100 mmHg，平素口服纈沙坦氫氯噻嗪。3余年前診斷為“陣發(fā)性房顫”，近1年每月發(fā)作1次，不規(guī)律服用心律平。左乳癌手術史1年余。入院診斷：陣發(fā)性心房顫動，高血壓2級（很高危），低鉀血癥，左乳癌術后?；颊呷朐寒斎沼枥ド嘲嗫鼓?，但在入院后（2018年1月27日）患者出于經濟原因，要求停用利伐沙班，醫(yī)師和臨床藥師多次溝通未果。2018年1月28日當天未口服抗凝藥，臨床藥師建議皮下注射低分子肝素抗凝治療。2018年1月29日加用華法林2.5 mg，qd。2018年1月31日監(jiān)測INR為1.90。2019年2月3日再次監(jiān)測INR為3.23，遂將華法林減量至1.875 mg，qd。2019年2月4日經內分泌科會診啟用格列齊特緩釋片降糖治療。2019年2月7日INR繼續(xù)上升至4.00，予停服華法林。2019年2月8日INR有所下降，監(jiān)測值為 3.95，予肌注維生素K1，并于當日下午在心臟導管室行房顫導管消融術。2019年2月10日測INR為2.15。2019年2月12日重新啟動口服抗凝治療，予華法林1.25 mg，qd，并于當天出院。臨床藥師繼續(xù)跟蹤隨訪該患者，其在出院后第6天來院復查INR為1.25，考慮該患者INR波動大，與患者溝通后建議將抗凝藥調整為達比加群110 mg，bid。臨床藥師后續(xù)隨訪3個月，未發(fā)生出血及血栓栓塞事件。

2討論

2.1抗凝治療的必要性及初始抗凝治療策略

血栓栓塞性事件是房顫患者致死、致殘的重要原因，而合理的抗凝治療可有效預防血栓栓塞事件，但抗凝也會增加出血風險。因此，平衡栓塞和出血兩者的關系是抗凝治療的關鍵。這亦是本案例的藥學監(jiān)護切入點和監(jiān)護重點。

本例患者陣發(fā)性房顫病史3年，此次房顫發(fā)作<48 h，根據《2012 ESC心房顫動診療指南》[3]其在入院時卒中風險（CHA2DS2-VASc）評分為3分（性別1分，年齡1分，高血壓1分），對于此類卒中中高危人群的房顫藥物復律需建立在已進行抗凝治療的基礎上。該患者此前未規(guī)范抗凝，因此急診予皮下注射低分子肝素以達到迅速抗凝效果的抗凝策略是合理、有效的。隨后臨床藥師建議口服新型抗凝藥，此類藥物具有起效迅速、個體差異小、無需常規(guī)凝血檢測等優(yōu)勢，最終初始抗凝治療選用口服利伐沙班。該藥是一種高選擇性新型口服抗凝藥，可直接抑制凝血因子Χa，口服后2～4 h即可達血藥峰濃度。

患者在入院完善相關檢查、排除血栓可能后，準備予胺碘酮復律治療。但胺碘酮一般用于合并有結構性心臟病的房顫患者（Ⅰ類推薦，A級證據）[3]，因此并非本例患者的首選復律藥。同時若采用胺碘酮復律，該藥與利伐沙班共同競爭CYP3A4酶，聯(lián)用會增加利伐沙班血藥濃度[4]。因此藥師建議選用普羅帕酮房顫復律治療，醫(yī)生采納藥師建議。

2.2華法林INR異常波動原因

入院第5天起抗凝方案調整為口服華法林2.5 mg，qd，該患者基數(shù)INR為1.19，服藥2 d后INR為1.90，藥師建議暫不調整劑量，密切監(jiān)測INR。但在服用華法林5 d后，INR迅速攀升至3.23，遂減量為1.875 mg，qd。減量后4 d再測INR，已升高至4.00，予停服華法林。華法林的量-效關系在不同的個體上表現(xiàn)差異巨大，同時多種食物、藥物亦可影響華法林的抗凝效果。藥師根據華法林的藥代/藥動學特點，排查可能影響其INR波動的相關性因素。在同服的藥物中影響較大的是格列齊特，兩者競爭血漿蛋白，抑制華法林與血漿蛋白結合，從而導致游離華法林增加;另一方面競爭肝代謝酶CYP2C9，華法林代謝減少，血漿藥物濃度增加。在機體狀態(tài)、病理因素以及飲食方面，患者除合并有高血壓、血糖異常外，余無特殊異常。因此藥師推測該患者華法林異常波動也可能與基因表達有關，相關研究顯示，CYP2C9*2和CYP2C9*3是影響華法林代謝最主要突變型基因，其突變可使CYP2C9代謝酶在肝臟中活性表達顯著降低，從而使華法林代謝減慢、血藥濃度增加，機體表現(xiàn)為INR增高、出血等癥狀[5]。

2.3圍術期抗凝策略

導管消融術是改善房顫預后的一種重要手段，術前原則上應抗凝治療3周或經食管超聲排除左心耳或左心房血栓[3]，該患者入院前未規(guī)范抗凝治療，入院后抗凝治療2周，現(xiàn)因服用華法林導致INR升高而停服抗凝藥。藥師建議采用輔助檢查排除血栓后再行導管消融術，臨床醫(yī)師采納該建議。入院第15天，INR為3.95，予肌注維生素K1，盡管已排除了血栓可能，但藥師認為患者目前行消融術出血風險大，建議擇日再行手術。臨床醫(yī)師考慮導管消融術手術出血風險小，且目前國內外研究推薦消融術期間不停用華法林，使INR維持在2.0～3.0之間即可[6]。臨床藥師借鑒《2017房顫導管和外科消融專家共識》及相關研究結果[7-8]，協(xié)助醫(yī)師制定個體化抗凝方案和藥學監(jiān)護。消融術后早期由于心房頓抑、左心室功能受損以及炎癥應激反應等因素，左心房血栓極易形成[9]，因此對于該患者，應在密切監(jiān)測INR后盡早啟動抗凝治療?；颊咝g后第2天INR為2.15，因華法林服用后2～4 d起效，5～7 d才達治療高峰，因此建議盡早開始小劑量服用華法林抗凝，最終臨床醫(yī)師將華法林重啟劑量調整為1.25 mg。鑒于該患者之前華法林治療期間INR波動較大，評估其出血風險得分（HAS-BLED評分）3分（高血壓1分，年齡1分，不穩(wěn)定的INR 1分），建議患者在服用華法林期間不得擅自加減藥物，出院后3 d復查INR，同時應保持平衡、相對固定的飲食，避免維生素K的攝入量變化過大。

2.4 NOACs的選擇及與華法林轉換

患者出院后第6天復查INR為1.25，未達到目標范圍2～3，在排除依從性、合并疾病、合用藥物及飲食等因素的影響后，考慮其INR波動大可能與自身基因表達有關。臨床藥師建議調整為達比加群，該藥起效快、藥物相互作用小、出血風險小，且可有效避免對糖尿病患者的血管損傷[10]。醫(yī)師采納建議予以達比加群110 mg，bid，抗凝治療。從傳統(tǒng)抗凝藥轉換成新型抗凝藥，保證抗凝療效的無縫銜接是關鍵。患者出院后第6天來院復查INR為1.25，根據指南和說明書推薦，對于INR<2.0的可立即啟用NOACs[11]，鑒于患者當日已服用華法林，藥師指導患者次日起轉換成達比加群抗凝。該藥口服1 h即達高峰，且無需監(jiān)測凝血功能，但這個優(yōu)點猶如雙刃劍，沒有了對出血風險的預測就不能盡早地阻止出血并發(fā)癥發(fā)生。研究顯示[12]，部分凝血活酶時間（APTT）對血漿達比加群濃度變化比較敏感，在治療濃度范圍內呈現(xiàn)良好的線性相關關系，因此可通過監(jiān)測APTT來指導臨床用藥。對于本例出血風險（HAS-BLED值3分）中危的患者，藥師建議患者可通過監(jiān)測APTT來正確評估減量或停藥時間。

2.5臨床藥師對房顫患者的長期抗凝管理

2018心房顫動中國專家共識建議所有行導管消融的患者術后都需繼續(xù)服用抗凝藥物至少2個月，但2個月后是否繼續(xù)抗凝取決于患者的卒中風險。其中對于消融術后CHA2DS2-VASc評分≥2分的患者建議終身服用抗凝[13]。該患者出院時CHA2DS2-VASc評分4分（性別1分，年齡1分，高血壓1分，糖尿病1分），藥師建議其長期規(guī)范抗凝。同時藥師對達比加群進行用藥宣教：①規(guī)律服藥，不可自行調整劑量。②遺漏服藥：若距下次用藥時間≥6 h需補服;若距下次用藥<6 h，則應忽略漏服的劑量，切不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。③盡管達比加群的總體出血風險低，但服用該藥胃腸道的出血率較高[14]，患者應多注意黑便等出血癥狀。④定期監(jiān)測腎功能，若腎功能異常及時就醫(yī)，并在醫(yī)師或藥師的指導下調整達比加群劑量。⑤就診時告知醫(yī)師正在服用抗凝藥。3小結

合理應用抗凝藥物有助于降低房顫患者缺血性卒中的發(fā)生率。然而在我國，仍有多數(shù)房顫患者未能得到規(guī)范、有效的抗凝治療[15]。一方面，傳統(tǒng)抗凝藥華法林個體差異大、需頻繁監(jiān)測INR、出血不良反應發(fā)生率高等局限性導致患者依從性差;另一方面，缺乏系統(tǒng)的房顫抗凝藥學指導及長期跟蹤隨訪導致患者用藥的不規(guī)范性。本例房顫抗凝治療，從臨床藥學角度予以臨床合理的抗凝策略建議，并及時監(jiān)護藥物不良反應，最終制定了適宜患者的房顫方案。藥學監(jiān)護是房顫治療的重要組成部分，從住院期間的床邊指導到出院后的藥學隨訪以及房顫抗凝藥學門診，都能為房顫抗凝治療保駕護航，從而確保了抗凝的延續(xù)性、安全性和合理性。

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（收稿日期：2019-08-09? 本文編輯：任秀蘭）