李想 高永寶 王璐 王曉 魏晶

【摘要】 研究目的：通過對遼寧省原料藥生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)缺陷的分析，推進原料藥企業(yè)對GMP的理解，提高企業(yè)的管理水平。主要方法：對2018年至2019年遼寧省原料藥企業(yè)藥品GMP認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷進行統(tǒng)計分析，對主要問題進行分類總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：通過對缺陷進行分析發(fā)現(xiàn)，原料藥企業(yè)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、附錄等方面的管理較為薄弱，建議原料藥生產(chǎn)企業(yè)務(wù)實人員培訓(xùn)，做好物料管控、確認(rèn)與驗證及文件管理工作，重視變更和偏差管理，提高質(zhì)量意識。

【關(guān)鍵詞】 原料藥;GMP認(rèn)證;高頻缺陷

Abstract： Objective： Through the analysis of the defects found in the Good Manufacture Practice（GMP） certification inspection of active pharmaceutical ingredients（API） manufacturers in Liaoning Province ， promote the understanding of GMP by manufacturers.. Methods：Statistical analysis was performed on the defects found in the GMP certification inspection of Liaoning Province from 2018 to 2019， and the defect items in the GMP certification inspection were classified and summarized.Results and Conclusion： API manufacturers are weak in quality control and quality assurance， document management， appendices， etc.， .， it is recommended to implement the training of operators in every personnel; strengthen the materials supervision; improve the confirmation and verification; pay attention to details and do a good job of confirmation and verification; systemize document management and standardize record filling; attach importance to change and deviation management， and improve quality awareness.

Key words： active pharmaceutical ingredients;GMP certification;main defects

本文對2018年至2019年遼寧省原料藥企業(yè)藥品GMP認(rèn)證檢查工作中發(fā)現(xiàn)的高頻缺陷進行針對性的分析，并提出相應(yīng)的改進措施和建議，為原料藥企業(yè)GMP實施的規(guī)范性提供參考。

1 認(rèn)證檢查情況概述

2018年至2019年，遼寧省認(rèn)證審評院共接收原料藥企業(yè)新修訂藥品GMP認(rèn)證申請16家次。發(fā)現(xiàn)缺陷項目總計136項，其中嚴(yán)重缺陷0項、主要缺陷6項，一般缺陷130項，主要缺陷及一般缺陷分別占總?cè)毕莸?.4%、95.6%;具體見圖1。

缺陷數(shù)量居前三位的章節(jié)分別為質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、其他（含原料藥、計算機化系統(tǒng)、確認(rèn)與驗證附錄），數(shù)量分別為37項、35項以及22項，分布情況見圖2。

認(rèn)證現(xiàn)場檢查各章節(jié)缺陷數(shù)量

2 缺陷項目描述與分析

2.1 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分

2.1.1 質(zhì)量控制方面

質(zhì)量控制實驗室的相關(guān)記錄不規(guī)范或記錄不全面，典型缺陷舉例如下：

1）某品種成品批檢驗記錄中【鑒別】項紅外圖譜中未體現(xiàn)采集時間信息。

2）0.1 mol/L硫代硫酸鈉滴定液配制記錄未按《滴定液管理規(guī)定》進行F值計算。

3）某原料成品批檢驗記錄中，含量測定項下未設(shè)置樣品和對照品的具體稀釋步驟及對照品稱量項目。

4）部分批檢驗記錄記載的信息不全，如：熔點測定項未記錄樣品的制備過程;含量測定項未記錄實驗室溫度。

5）對氮氣貯罐的氮氣定期監(jiān)測含氧量，并通過氧含量計算氮氣純度，此計算方法不準(zhǔn)確。

2.1.2 穩(wěn)定性考察存在不足

1）長期實驗留樣某品種臺賬顯示剩余12瓶，實際檢查中發(fā)現(xiàn)剩余6瓶，與臺賬不符;

2）《某原料中間產(chǎn)品穩(wěn)定性考察方案》中，中間體1及中間體2的穩(wěn)定性考察周期均為18天，但工藝規(guī)程規(guī)定中間體1暫存時限為1個月，中間體2暫存時限為12個月，缺乏數(shù)據(jù)支持。

2.1.3 質(zhì)量保證方面

2.1.3.1 規(guī)程不能指導(dǎo)實際操作

1）輔料蔗糖比旋度測定未注明取樣量和操作過程;

2）紅外鑒別項未附紅外標(biāo)準(zhǔn)圖譜;

3）企業(yè)未建立關(guān)于修改積分參數(shù)和進行手動積分的色譜系統(tǒng)積分操作規(guī)程;

4）企業(yè)《化工原料取樣操作程序》未規(guī)定在風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上選取有代表性的樣品進行取樣（例如，未考慮運輸途中的最差條件）。

2.1.3.2 變更、偏差管理不到位

1）物料供應(yīng)商發(fā)生變化時，企業(yè)進行了供應(yīng)商審計和評估批準(zhǔn)，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢驗指標(biāo)發(fā)生變化時，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)未調(diào)整。如：甲胺鹽酸鹽，供應(yīng)商為常州某所，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：未設(shè)干燥失重檢測項，生產(chǎn)廠家檢驗報告單中有該檢測項目;

2）精餾塔加熱方式由導(dǎo)熱油加熱變更電加熱，個別文件未及時變更，如：某車間精餾系統(tǒng)確認(rèn)文件中未包含精餾塔電加熱確認(rèn)內(nèi)容;

3）《偏差和糾正預(yù)防措施管理規(guī)程》未對重復(fù)出現(xiàn)的偏差如何處理進行規(guī)定。

2.1.3.3 供應(yīng)商管理方面存在不足

1）參與反應(yīng)的關(guān)鍵物料未作為主要物料納入現(xiàn)場審計范圍;

2）企業(yè)確定的合格供應(yīng)商中，部分供應(yīng)商長期未發(fā)生購進業(yè)務(wù)，但企業(yè)管理文件中未明確此類供應(yīng)商的審計、評估方式;

3）企業(yè)供應(yīng)商審計人員缺少化工專業(yè)知識的培訓(xùn)。

2.1.3.4 缺陷分析

企業(yè)首先要加強質(zhì)量控制與質(zhì)量保證意識，不論質(zhì)量控制實驗室還是車間生產(chǎn)，文件的起草、審核、批準(zhǔn)等管理過程及實施過程中詳盡的記錄，目的是為了保證原料藥生產(chǎn)過程的質(zhì)量可控性和可追溯性。企業(yè)應(yīng)確保所有人員正確理解并執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法，避免偏差的產(chǎn)生，對已經(jīng)發(fā)生的偏差按程序報告、記錄、調(diào)查、處理并采取糾正措施和預(yù)防措施。

2.2 附錄部分

在新修訂藥品GMP正文的基礎(chǔ)上，國家食品藥品監(jiān)督管理總局陸續(xù)發(fā)布了《確認(rèn)與驗證》、《計算機化系統(tǒng)》等附錄，完善了GMP的架構(gòu)，細(xì)化了質(zhì)量管理的要求。原料藥生產(chǎn)企業(yè)由于起始物料多、生產(chǎn)工藝比較復(fù)雜，附錄有針對性的提出了更詳細(xì)、更深層的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，是對原料藥生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理的挑戰(zhàn)，也是原料藥企業(yè)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的薄弱環(huán)節(jié)。在近兩年對原料藥企業(yè)的檢查中，原料藥附錄、計算機化系統(tǒng)附錄、確認(rèn)與驗證附錄中發(fā)現(xiàn)的缺陷項目共計22項，占一般缺陷項目總數(shù)的25.7%。

2.2.1 原料藥附錄方面

2.2.1.1 雜質(zhì)檔案、溶媒回收方面

1）企業(yè)建立了回收溶劑的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并定期檢驗，但未建立原料藥的雜質(zhì)檔案;

2）生產(chǎn)過程中對回收丙酮和回收正己烷的密度進行控制，但無使用周期或最多使用批次的相關(guān)規(guī)定。

2.2.1.2 清潔驗證、防止交叉污染方面

1）《原料車間多品種共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險評估》中描述“共線生產(chǎn)的品種彼此間不存在反應(yīng)或毒性”的結(jié)論缺乏科學(xué)依據(jù)，另報告中缺少共線品種防止交叉污染的措施評估;

2）二維混合機清潔驗證方案中未指明清潔參照物;

3）從正沸接收罐放料口用敞口的鋁桶接收成品，無避免污染的措施。

2.2.1.3 文件規(guī)定與實際不一致

1）《某原料藥工藝規(guī)程》未規(guī)定0.45 μm、0.22 μm過濾器的使用次數(shù)、壓力等相關(guān)要求;現(xiàn)場檢查時某原料藥加甲醇時即開啟氮氣保護，與工藝規(guī)程規(guī)定的加入精左鹽完全溶解后開啟氮氣保護不一致;

2）某原料藥工藝規(guī)程中描述的部分工序的工藝參數(shù)描述不具體，例如：“粗品精制工序規(guī)定將精制罐內(nèi)物料冷卻至5 ℃以下結(jié)晶至少0.5小時”，未規(guī)定溫度和時間范圍。

2.2.1.4 缺陷分析

遼寧省原料藥生產(chǎn)企業(yè)在原料藥附錄執(zhí)行過程中存在的缺陷主要表現(xiàn)在工藝規(guī)程描述不具體、清潔驗證不規(guī)范、雜質(zhì)檔案未建立、溶媒回收使用次數(shù)未規(guī)定等方面。工藝規(guī)程描述的不具體會造成操作規(guī)程及相關(guān)批記錄上的內(nèi)容存在相應(yīng)問題，對產(chǎn)品的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證存在風(fēng)險，應(yīng)加強管理;原料藥生產(chǎn)企業(yè)使用的溶媒可以回收套用，但是需要針對其回收使用的次數(shù)進行驗證，方可保證產(chǎn)品的質(zhì)量;原料藥生產(chǎn)企業(yè)設(shè)備的清潔驗證方面的概念還不夠清晰。清潔驗證方案應(yīng)該明確清潔目標(biāo)，即：在哪些生產(chǎn)設(shè)備中，殘留物是什么，殘留物的水平、清潔方法、清潔標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、分析方法都需要描述清楚;驗證報告中要有清洗樣品測試結(jié)果及其結(jié)果分析和匯集，清洗執(zhí)行和分析檢測的偏差都需要解釋并說明原因，檢測清潔后殘留物量的分析方法應(yīng)經(jīng)過驗證。

2.2.2 計算機化系統(tǒng)附錄

2.2.2.1 計算機化系統(tǒng)文件制定不全面

1）《計算機化系統(tǒng)管理規(guī)程》未對刪除或棄用數(shù)據(jù)進行相關(guān)規(guī)定;

2）《成品運輸確認(rèn)報告》中未對冷鏈物流公司的溫控數(shù)據(jù)進行收集匯總。

2.2.2.2 權(quán)限及相關(guān)設(shè)置不清晰

1）企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人沒有使用和管理計算機化系統(tǒng)（審計追蹤功能）的職責(zé)權(quán)限;

2）《化驗室計算機化系統(tǒng)權(quán)限賬戶密碼管理及電子數(shù)據(jù)備份管理》未規(guī)定紙質(zhì)版和電子版哪個是主數(shù)據(jù)。

2.2.2.3 缺陷分析

計算機化系統(tǒng)作為藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的一部分，風(fēng)險管理應(yīng)該貫穿計算機化系統(tǒng)的生命周期全過程;計算機化系統(tǒng)的驗證是計算機化系統(tǒng)管理的基礎(chǔ)，其驗證包括應(yīng)用程序的驗證和基礎(chǔ)構(gòu)架的確認(rèn)，其科學(xué)的風(fēng)險評估應(yīng)當(dāng)充分考慮計算機化系統(tǒng)的適用范圍和用途，且在計算機化系統(tǒng)的生命周期內(nèi)保持其驗證狀態(tài);通過驗證制定相應(yīng)的操作規(guī)程并對相關(guān)的人員進行培訓(xùn);計算機化系統(tǒng)的文件管理應(yīng)該遵從GMP文件管理程序，文件的變更應(yīng)該得到及時的審核、批準(zhǔn);記錄應(yīng)該具有可追溯性，且真實可靠。對于原料藥企業(yè)來說，計算機化系統(tǒng)方面的缺陷多數(shù)體現(xiàn)在計算機化系統(tǒng)的驗證、數(shù)據(jù)的審計追蹤，數(shù)據(jù)完整性及文件管理等方面的問題。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)實際生產(chǎn)和檢驗過程中使用到的計算機化系統(tǒng)進行分類和評估，確保所采取的措施復(fù)核GMP的規(guī)定。

2.2.3 確認(rèn)與驗證附錄

2.2.3.1 驗證數(shù)據(jù)不充分

確認(rèn)與驗證部分缺陷主要表現(xiàn)在驗證數(shù)據(jù)不充分，典型缺陷如下：

1）《離心機性能確認(rèn)》中未明確干燥失重限度標(biāo)準(zhǔn);

2）企業(yè)未按照《驗證管理SOP》規(guī)定，按期開展品種工藝再驗證;

3）工藝驗證方案部分參數(shù)未設(shè)置，如：未設(shè)置酰化滴加溫度。

2.2.3.2 缺陷分析

確認(rèn)與驗證是GMP的重要組成部分，部分企業(yè)驗證管理不規(guī)范，不能正確理解確認(rèn)與驗證的意義。原料藥生產(chǎn)設(shè)備驗證與工藝驗證是原料藥生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行GMP的核心部分，工藝參數(shù)、工藝規(guī)程、生產(chǎn)操作規(guī)程及批生產(chǎn)記錄等的制定均依據(jù)驗證的結(jié)論結(jié)果，充分的驗證可以減少或避免原料藥生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的偏差，保證藥品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定。應(yīng)采取風(fēng)險評估的方式確定工藝驗證方案，工藝驗證執(zhí)行中做好記錄，如驗證過程中出現(xiàn)偏差要依據(jù)相應(yīng)偏差管理規(guī)程進行偏差處理，最終確定準(zhǔn)確的工藝參數(shù)范圍。

2.3 文件管理部分

從近兩年GMP實施情況看，原料藥生產(chǎn)企業(yè)“重生產(chǎn)、輕質(zhì)量”的情況得到一定改觀。企業(yè)基本已經(jīng)建立質(zhì)量管理體系并初步運行，但是仍有一部分企業(yè)的文件管理水平存在缺陷，主要體現(xiàn)在文件制定脫離生產(chǎn)實際、不按照文件執(zhí)行等問題。在文件管理環(huán)節(jié)共計發(fā)現(xiàn)35項一般缺陷，占一般缺陷總數(shù)16.2%。

2.3.1 規(guī)程類文件不能指導(dǎo)實際生產(chǎn)活動

1）生產(chǎn)操作規(guī)程中規(guī)定：反應(yīng)10-11小時，補加新鮮的A物料10-20公斤，繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)溫度又逐漸降低，此操作約2小時一次，共補加新鮮的A物料120公斤，是否需要移出生成的低沸物，描述不清晰;補加的120公斤的A物料是否包括第一次補加A物料，描述的不清晰;

2）生產(chǎn)工藝中部分需要調(diào)控溫度的操作，在工藝規(guī)程表述中方式不清晰、確切，如降溫到某某度表述為降溫某某度;

3）工藝規(guī)程表述不到位，指導(dǎo)不明確，如成品批（商品批）為多亞批總混而成，但工藝規(guī)程中顯示的處方量為每亞批原料用量，亞批的重復(fù)操作未在規(guī)程中表述（未發(fā)現(xiàn)實際生產(chǎn)不符合）。

2.3.2 記錄內(nèi)容不全面，缺少主要關(guān)鍵項目

2.3.2.1 未及時填寫記錄或記錄填寫錯誤

1）原料批檢驗記錄中含量測定項公式錯誤，未按無水物計算含量（含量測定結(jié)果符合規(guī)定）;

2）《成鹽崗位操作記錄》缺少加入活性炭后壓濾器檢漏過程的記錄;冷卻析出和開啟攪拌的順序描述有誤;

3）《***成鹽崗位操作記錄》缺少對溶解結(jié)果的判斷記錄。

2.3.2.2 批生產(chǎn)記錄不規(guī)范

1）批記錄未記錄所用原料的化驗單，無設(shè)備清潔合格證;

2）精制乙酸乙酯只記錄了蒸餾時間、溫度，未記錄真空度;蒸餾終點判斷不明確，只描述在-0.06～0.09 mpa真空度下減壓蒸餾。

2.3.2.3 缺陷分析

文件管理方面的缺陷主要表現(xiàn)在工藝規(guī)程、操作規(guī)程、年度質(zhì)量回顧分析報告等管理規(guī)程以及相關(guān)記錄上，文件規(guī)定或描述的內(nèi)容不完整或不符合規(guī)范要求，不能確保質(zhì)量管理系統(tǒng)的有效性，新修訂藥品GMP強化了文件的管理，目的在于保證文件的合法性、權(quán)威性、系統(tǒng)性、有效性。應(yīng)加強文件規(guī)范管理以確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證方面的管理更加完善。

3 提升原料藥生產(chǎn)企業(yè)GMP管理水平的建議

做好原料藥生產(chǎn)企業(yè)的GMP實施工作，是一項長期而具有挑戰(zhàn)性的工作。通過對上文缺陷項目的總結(jié)分析，可以發(fā)現(xiàn)原料藥生產(chǎn)企業(yè)在GMP實施中存在的某些共性問題，針對這些共性問題，結(jié)合原料藥的自身特性，本文提出了以下建議，以提升企業(yè)的管理水平。

3.1 加強人員培訓(xùn)，提升人員素質(zhì)

實施藥品GMP，人員是關(guān)鍵因素。GMP的各個環(huán)節(jié)均需要“人員”的參與與執(zhí)行。原料藥的生產(chǎn)與其他的藥物制劑生產(chǎn)有本質(zhì)上的區(qū)別，原料藥生產(chǎn)其實是一個化學(xué)反應(yīng)過程，化學(xué)反應(yīng)中起始物料、環(huán)境以及設(shè)備的差異都會直接對產(chǎn)品質(zhì)量和收率產(chǎn)生影響。如滴加、萃取、濃縮等操作更多依靠的是人員對反應(yīng)溫度、速率、現(xiàn)象、終點的判斷[1]。而這種判斷是建立在長期有針對性的培訓(xùn)而形成的一種經(jīng)驗。因此，應(yīng)加強對操作人員培訓(xùn)，并注重培訓(xùn)效果。

針對原料藥生產(chǎn)企業(yè)培訓(xùn)工作應(yīng)著重于以下幾點：1）加強人員管理，專人進行培訓(xùn)。，培訓(xùn)人員需熟悉每種原料藥產(chǎn)品特性，制定不同崗位、不同層次有針對性的培訓(xùn)計劃，嚴(yán)格落實培訓(xùn)制度與培訓(xùn)內(nèi)容;2）培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)全面且有針對性。內(nèi)容應(yīng)包括合成工藝、化工物料等方面的專業(yè)知識;3）落實培訓(xùn)效果，量化考核指標(biāo)。應(yīng)將培訓(xùn)作為員工主要工作內(nèi)容之一，并體現(xiàn)在績效考核中，并將培訓(xùn)資料以月度或季度為周期進行歸檔留存[2]。

3.2 重視變更和偏差管理，提高質(zhì)量意識

原料藥生產(chǎn)工藝十分復(fù)雜，少則幾步，多則幾十步，關(guān)鍵工序的質(zhì)量控制與雜質(zhì)的種類與數(shù)量密切相關(guān)，另外生產(chǎn)設(shè)備及關(guān)鍵參數(shù)也對原料藥質(zhì)量產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。隨著制藥行業(yè)的不斷發(fā)展，制藥設(shè)備的不斷更新，企業(yè)需要結(jié)合品種的不同特點，實時關(guān)注生產(chǎn)過程中的各種異常情況，積極調(diào)查與應(yīng)對，不斷累積數(shù)據(jù)，用以提升過程控制能力與產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)加強變更控制、偏差管理、超標(biāo)調(diào)查等方面的培訓(xùn)。質(zhì)量管理部門應(yīng)加強對檢驗數(shù)據(jù)和檢驗記錄的復(fù)核，出現(xiàn)偏差迅速進行偏差處理，并且對檢驗記錄進行全過程審核，包括對照品的批號、來源、純度及計算方法審核。

3.3 文件管理系統(tǒng)化，記錄填寫規(guī)范化

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ)要素，是藥品生產(chǎn)企業(yè)實施GMP的依據(jù)與行為準(zhǔn)則。一個有效的文件管理體系可以分為四級文件：一級文件為質(zhì)量方針與質(zhì)量目標(biāo)，二級文件為質(zhì)量管理文件，三級文件為操作規(guī)程，四級文件為質(zhì)量記錄。要形成規(guī)范的文件管理體系，必須明確各個部門職責(zé)和崗位職責(zé)，配備有經(jīng)驗的生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員，統(tǒng)一協(xié)調(diào)文件的編制、修訂、批準(zhǔn)，形成長效機制，才能逐步建立有效的文件管理體系[3]。企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)品種的特點，形成有實際指導(dǎo)意義的文件體系，做到“記你所做的，做你所寫的”，真正的將文件體系與實際生產(chǎn)相結(jié)合，不斷在實踐中提升和優(yōu)化文件體系[4]。

3.4 注重細(xì)節(jié)，有針對性做好確認(rèn)與驗證工作

驗證一直被認(rèn)為是藥品生產(chǎn)企業(yè)實施GMP認(rèn)證過程之中的薄弱環(huán)節(jié)[5]。近年來由于藥品GMP的實施。各類指南的發(fā)布，極大地提高了原料藥驗證管理的水平。但是結(jié)合目前的檢查情況來看，原料藥生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)從以下幾個方面加強驗證管理：1）充分認(rèn)識到驗證工作的重要性，根據(jù)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實際情況科學(xué)制定驗證計劃、編制驗證方案，同時重視原始數(shù)據(jù)的搜集、分析和評價以及驗證工藝的偏差處理，做好驗證文件的歸檔保存[6]。2）除了廠房設(shè)施、生產(chǎn)工藝、分析方法等日常驗證工作之外，還應(yīng)結(jié)合原料藥生產(chǎn)實際，有針對性的開展驗證工作。如溶劑回收使用，應(yīng)充分評估溶劑回收的用途，制定合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控回收溶劑中雜質(zhì)的含量，通過驗證確認(rèn)回收方法與回收溶劑用于原料藥生產(chǎn)的可能性[7]。

3.5 提升安全管理意識，貫徹執(zhí)行生產(chǎn)全過程管理

原料藥生產(chǎn)使用的起始物料多數(shù)為化工原料，大部分具有一定的毒性;部分普通原料藥的生產(chǎn)批量較大，使用的起始物料種類多，數(shù)量大;部分工序涉及的反應(yīng)為放熱反應(yīng)，風(fēng)險系數(shù)較高，建議加強安全管理，提升風(fēng)險意識，定期開展安全檢查工作，對風(fēng)險系數(shù)高的危險操作實行全面監(jiān)控，不斷強化操作人員防范意識，嚴(yán)格按照工藝規(guī)程進行原料藥生產(chǎn)[8，9]。不僅保證所生產(chǎn)產(chǎn)品的安全性、有效性，更要保證生產(chǎn)環(huán)節(jié)的安全性。

4 結(jié)語

根據(jù)新版的藥品管理法，藥品GMP認(rèn)證這種許可形式已經(jīng)退出歷史舞臺，但是藥品認(rèn)證檢查從來不是目的，而是有效保證藥品質(zhì)量的一種手段。伴隨GMP的不斷發(fā)展，原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)持續(xù)結(jié)合自身的實際情況，規(guī)范各項藥品生產(chǎn)管理活動，確保企業(yè)能夠始終如一的生產(chǎn)出安全有效的產(chǎn)品。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 胡剛.從事原料藥生產(chǎn)管理需要重視的五個因素[J].中國藥物經(jīng)濟學(xué)，2012（5）：227-229.

[2] 王小衛(wèi).淺談新版GMP認(rèn)證藥品生產(chǎn)企業(yè)的培訓(xùn)管理[J].廣州化工，2013（17）：263-264.

[3] 茌艷艷.如何提升產(chǎn)品質(zhì)量檢測機構(gòu)質(zhì)量管理體系有效性[J].商品與質(zhì)量，2017（3）：143.

[4] 孫煜，呂思伊，魏曼.湖北省原料藥GMP認(rèn)證中發(fā)現(xiàn)的主要缺陷及建議[J].中國藥事，2018（9）：1264-1270.

[5] 高文昊.原料藥實施新版藥品GMP缺陷情況分析[J].民營高文昊.原料藥實施新版藥品GMP缺陷情況分析[J].民營科技，2018（8）：11.

[6] 王聞珠.執(zhí)行新修訂的《藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》應(yīng)重視的幾個問題[J].中國藥事，2008（8）：649-651+674.

[7] 王璐，趙紅菊，馬輝，等.遼寧省藥品GMP認(rèn)證檢查缺陷情況分析[J].中國藥事，2017（5）：520-523.

[8] 徐占武.原料藥生產(chǎn)過程風(fēng)險管理研究[J].鹽科學(xué)與化工，2018（3）：21-23.

[9] 陳慧萍.質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品GMP認(rèn)證檢查中的應(yīng)用[J].中國藥品標(biāo)準(zhǔn)，2010（6）：411-413.

【作者簡介】

李想（1994-），女，碩士研究生，研究方向為藥事管理學(xué);高永寶（1966-），男，高級工程師，學(xué)士，研究方向為藥物合成;王璐（1985-），女，副主任藥師，碩士，研究方向為藥物制劑;王曉（1986-），男，主管藥師，碩士，研究方向為藥事管理與法規(guī)。

通訊作者：魏晶（1963-），女，教授，碩士研究生導(dǎo)師，博士，研究方向為藥品、醫(yī)療器技術(shù)監(jiān)管研究與安全性評價。