鐘紹良

（浙江省杭州市余杭區(qū)中泰街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，浙江 杭州）

0 引言

原發(fā)性肝癌起源于肝臟的上皮或間葉組織，是我國(guó)高發(fā)的，危害極大的惡性腫瘤。肝癌病灶的生長(zhǎng)壓迫或侵犯肝臟包膜，而肝臟包膜有著豐富的神經(jīng)末梢，因此幾乎每個(gè)肝癌病人都在經(jīng)歷著肝癌的疼痛，尤其是在肝癌中晚期，肝癌的疼痛讓很多病人都痛苦不堪，使得患者不僅要長(zhǎng)期忍受精神上和肉體上的巨大痛苦，而且生活質(zhì)量也受到嚴(yán)重影響[1]。

目前，控制癌痛的主要方法是藥物治療。WHO 制定的癌痛三步止痛原則是臨床治療癌痛的基本指導(dǎo)和教學(xué)工具，得到了廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用。根據(jù)其基本原理，口服給藥和經(jīng)皮給藥是最常見(jiàn)的兩種給藥方式。芬太尼透皮貼劑是一種強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥，對(duì)于無(wú)法口服止痛藥或需要長(zhǎng)期使用止痛藥但不能耐受肌肉注射的患者，是最佳選擇[2]；鹽酸曲馬多為人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥，可用于治療中等至嚴(yán)重的疼痛[3]。本文旨在探討芬太尼透皮貼劑聯(lián)合鹽酸曲馬多緩釋片治療中度肝癌疼痛的臨床鎮(zhèn)痛效果及安全性，為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

以2018 年3 月至2019 年2 月在我院就診的76 例經(jīng)病理學(xué)診斷為原發(fā)性肝癌疼痛患者為研究對(duì)象，其中男性患者40 例，女性患者36 例，年齡35～68 歲，平均(55.14±10.23)歲；所有肝癌疼痛患者的疼痛數(shù)字評(píng)分（NRS）均在4～6 分，屬于中度疼痛；生活質(zhì)量KPS 評(píng)分(52.33±5.36)分。所有患者均無(wú)心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病，均無(wú)嚴(yán)重肝腎功能損害，均無(wú)精神病史及阿片類藥物濫用史，

將76 例原發(fā)性肝癌疼痛患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組、嗎啡組和羥考酮組。聯(lián)合用藥組患者28 例，其中男性16 例，女性12 例，平均(53.76±11.80)歲，NRS(5.4±1.9)分，KPS 評(píng)分(33.14±5.25)分；鹽酸嗎啡緩釋片組患者25 例，其中男性15 例，女性10 例，平均年齡(54.15±11.03)歲，NRS(5.6±1.6)分，KPS 評(píng)分(33.80±5.77)分；鹽酸羥考酮緩釋片患者23 例，其中男性9 例，女性14 例，平均(55.31±12.02)歲，NRS(5.5±1.4)分，KPS 評(píng)分(32.11±5.08)分。三組患者的臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＞0.05)，具有可比性。患者簽署同意書，且本研究在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的情況下實(shí)施。

1.2 治療方法

聯(lián)合治療組：給予芬太尼透皮貼劑（芬太克，常州四藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057055，25μg/h，2.5mg/貼）聯(lián)合鹽酸曲馬多緩釋片治療。芬太尼透皮貼劑，25μg/h，外用，72h 更換一次，貼于平整、潔凈、干燥的皮表面，在更換貼劑時(shí)，應(yīng)更換粘貼部位，用藥過(guò)程中根據(jù)疼痛的緩解程度調(diào)整劑量。鹽酸曲馬多緩釋片的用量視疼痛程度而定。一般從每次50mg 開始服用，12h 服用一次，根據(jù)患者疼痛程度可調(diào)整用藥劑量。

嗎啡組：給予鹽酸嗎啡緩釋片（太極集團(tuán)西南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930078，30mg/片）治療。必須整片吞服，不可截開或嚼碎。從每12h 服用10mg 或20mg 開始，根據(jù)鎮(zhèn)痛效果調(diào)整劑量，以及隨時(shí)增加劑量，達(dá)到緩解疼痛的目的。

羥考酮組: 給予鹽酸羥考酮緩釋片（ 奧施康定，萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110013，5mg/片）治療。必須整片吞服，不得掰開、咀嚼或研磨。初始劑量一般為5 毫克，每12 小時(shí)一次，然后根據(jù)情況仔細(xì)滴定，直到理想的止痛效果。

1.3 觀察指標(biāo)[4]

所有患者均在藥物治療后3 周后進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果的評(píng)定，比較治療前后三組患者的疼痛強(qiáng)度、生活質(zhì)量情況，同時(shí)觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并記錄比較。

鎮(zhèn)痛效果評(píng)價(jià)：按世界衛(wèi)生組織制定的疼痛緩解評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：疼痛消失；部分緩解(PR)：疼痛明顯減輕，不影響正常睡眠；輕度緩解(MR)：疼痛明顯緩解，但對(duì)睡眠有一定影響；無(wú)效(NR)：疼痛未受影響。鎮(zhèn)痛效果%=(CR+PR+MR)/總例數(shù)×100。

疼痛強(qiáng)度的評(píng)定：采用疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）進(jìn)行評(píng)分。無(wú)痛0 分，輕度疼痛1～3 分，中度疼痛4～6 分，重度疼痛7～9 分，劇痛10 分。

生活質(zhì)量的評(píng)定： 采用Karnofsky(KPS)功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定患者的生活質(zhì)量。得分越高，健康越好，得分越低，健康越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，組間統(tǒng)計(jì)采用校正Pearsonχ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床鎮(zhèn)痛效果

聯(lián)合治療組完全緩解患者20 例、部分緩解患者5 例、輕度緩解患者為3 例，臨床總療效為96.43%（27/28），其鎮(zhèn)痛效果顯著好于嗎啡組與羥考酮組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

治 療 后，三 組 患 者 的NRS 評(píng) 分 分 別 為（1.0±0.5）分、（2.3±0.8）分、（2.1±0.9）分，均顯著低于治療前（P＜0.05）;聯(lián)合治療組的NRS 評(píng)分顯著低于嗎啡組與羥考酮組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 三組臨床鎮(zhèn)痛效果的比較（%）

表2 三組患者NRS 評(píng)分的比較

表2 三組患者NRS 評(píng)分的比較

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與聯(lián)合用藥組比較，#P＜0.05.

組別 病例數(shù) 治療前 治療后聯(lián)合治療組 28 5.4±1.9 1.0±0.5*嗎啡緩組 25 5.6±1.6 2.3±0.8*#羥考酮組 23 5.5±1.4 2.1±0.9*#

2.2 不良反應(yīng)情況

聯(lián)合治療組發(fā)生惡心嘔吐1 例、便秘1 例、頭暈3 例、嗜睡2 例；嗎啡組發(fā)生惡心嘔吐5 例、便秘3 例、頭暈4 例、嗜睡2 例；羥考酮緩組發(fā)生惡心嘔吐4 例、便秘6 例、頭暈2 例、嗜睡3 例；聯(lián)合治療組惡性嘔吐與便秘的發(fā)生率顯著低于嗎啡組與羥考酮組組（P＜0.05）。

3 討論

癌性疼痛是疼痛部位需要修復(fù)或調(diào)節(jié)的信息傳到神經(jīng)中樞后引起的感覺(jué)，是造成癌晚期患者主要痛苦的原因之一。在疼痛患者中，因各種原因使50%～80%的疼痛沒(méi)有得到有效控制[5-6]。控制癌痛、提高患者的生活質(zhì)量已成為腫瘤綜合治療中不可缺少的部分。癌性疼痛一般以藥物治療為主，手術(shù)治療往往需要結(jié)合病人的總體身體狀況及生存期考慮。明確患者的疼痛原因并給予治療后，必須對(duì)鎮(zhèn)痛效果及疼痛緩解程度予以評(píng)價(jià)，以便制訂今后治療方案及用藥劑量[7]。

阿片類鎮(zhèn)痛藥具有鎮(zhèn)痛效果好，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，是WHO推薦的癌性疼痛“三階梯療法”中用于治療中度或重度癌性疼痛的首要藥物之一。

芬太尼是一種阿片類或中樞鎮(zhèn)痛藥，主要與μ-阿片受體的相互作用有關(guān)。主要治療活性為止痛和鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的75-100 倍。芬太尼透皮貼劑是采用透皮緩釋給藥系統(tǒng)制成的制劑，是目前臨床上唯一使用的阿片類透皮貼劑，對(duì)于用藥依從性不好的患者是首選。芬太尼透皮貼劑因?yàn)榻?jīng)過(guò)皮膚吸收，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，沒(méi)有首過(guò)效應(yīng)，生物利用度高[8-9]。

曲馬多為人工合成的阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，可與阿片受體結(jié)合，但其親和力很弱，對(duì)μ 受體的親和力相當(dāng)于嗎啡的1/6000，對(duì)κ 和δ 受體的親和力僅為μ 受體的1/25。鹽酸曲馬多緩釋片是采用緩釋技術(shù)制成的制劑，可以延長(zhǎng)體內(nèi)鹽酸曲馬多治療濃度的維持時(shí)間，減少血藥濃度的波動(dòng)[10]。

本研究結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑聯(lián)合鹽酸曲馬多緩釋片用于原發(fā)性肝癌疼痛的治療，其疼痛緩解率顯著高于鹽酸嗎啡緩釋片與鹽酸羥考酮緩釋片，而且在治療后，其NRS 評(píng)分明顯降低，KPS 評(píng)分明顯增高，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著減低，說(shuō)明芬太尼透皮貼劑與鹽酸曲馬多緩釋片聯(lián)合使用具有協(xié)同作用及減毒增效作用，提示其具有更好的臨床鎮(zhèn)痛效果及安全性。