許成辰，張 敏，張春麗，范一宏，毛玉萍

患者女性，83歲，因腹脹伴嘔吐3個月余入院。患者3個月前出現上腹部脹痛，伴有嘔吐、口苦，無發(fā)熱、血便及血尿。體檢：腹稍膨隆，未觸及腫塊，腹部輕壓痛，無反跳痛，叩診呈鼓音，肝腎區(qū)無叩痛。腫瘤標志物CEA 12.5 ng/mL。PET/CT檢查示左上腹小腸腸壁增厚，糖代謝增高，考慮惡性腫瘤伴不全性腸梗阻；盆腹腔多發(fā)結節(jié)，糖代謝增高，考慮轉移瘤。臨床診斷：(1)小腸占位伴不全性腸梗阻，小腸惡性腫瘤可能；(2)盆腹腔多發(fā)占位，轉移瘤可能。遂行“腹腔鏡探查+小腸腫瘤切除+盆腔結節(jié)活檢+漿膜腔熱灌注化療術”，術中見上段小腸腫瘤，大小4 cm×4 cm×3 cm，腸系膜及盆腔(子宮及雙側附件、膀胱表面、結直腸系膜及腹膜)可見多發(fā)轉移性結節(jié)病灶。術后患者接受化療，隨訪3個月，生命體征平穩(wěn)，未見腫瘤復發(fā)。

病理檢查 眼觀：送檢小腸一段，長20 cm，周徑4 cm，距一端切緣1.5 cm，另一端切緣14.5 cm處見一浸潤潰瘍型腫塊，腫塊大小4 cm×3.3 cm×2 cm，潰瘍大小1.3 cm×1.2 cm，深0.7 cm，腫塊侵及腸壁全層；找到腫塊周圍淋巴結11枚，最大者長徑1.1 cm，腸周淋巴結11枚，最大者長徑0.7 cm。鏡檢：腫瘤組織呈不規(guī)則腺管狀排列，部分融合呈篩狀，由胞界清楚、胞質豐富的透明細胞組成，腫瘤細胞柱狀或類圓形，胞質豐富，淡染、透明(圖1)，細胞核卵圓形、多角形，輕～中度異型(圖2)，多位于基底部，核分裂象少見。腫瘤細胞巢之間環(huán)繞纖維間隔伴少量以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤，癌組織浸潤腸壁漿膜與深肌層間的纖維脂肪組織，侵犯腫瘤內神經組織，脈管內見癌栓，未見腫塊周圍及腸周淋巴結轉移。免疫表型：腫瘤細胞CK7(圖3)、Villin、CEA、MUC5AC(圖4)均彌漫陽性，MUC6部分陽性，CK20、CDX-2、CD10、Napsin A、PAX8、TTF-1、Hep-1、ER、PR、MUC2均陰性。MMR表達未見缺失(MLH1、PMS2、MSH6、MSH2均陽性)，Ki-67增殖率為20%，p53陽性率為20%。PAS特殊染色陽性。

①②③④

圖1 腫瘤細胞胞質豐富、透明或空泡狀，細胞核多位于基底部 圖2 腫瘤細胞核卵圓形、多角形，輕～中度異型 圖3 腫瘤細胞CK7陽性，EnVision兩步法 圖4 腫瘤細胞MUC5AC陽性，EnVision兩步法

病理診斷：原發(fā)性小腸透明細胞腺癌(clear cell adenocarcinoma, CCA)。

討論 CCA通常原發(fā)于腎臟、卵巢、子宮內膜、肺等組織，原發(fā)于結直腸者非常罕見，而原發(fā)于小腸者更為罕見。原發(fā)性結直腸CCA是一種非常罕見的結直腸腺癌亞型，WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤分類將結直腸CCA歸入傳統(tǒng)結直腸癌其他類型的罕見異源性亞型[1]。而原發(fā)性小腸CCA在WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤分類中未見明確報道，僅闡述有證據表明小腸腺癌亦經歷了結直腸癌相同的腺瘤-腺癌發(fā)展順序[2]。

目前國內外文獻報道的原發(fā)性結直腸CCA僅有35例[3]。35例原發(fā)性結直腸CCA發(fā)病年齡25～89歲，平均56歲。常發(fā)生于中老年男性，好發(fā)于左半結腸。大多數患者臨床表現為下腹痛、便秘、腹瀉或黑便，通常無特異性。腫瘤常呈潰瘍型或隆起型，易發(fā)生淋巴結、肝、肺等組織器官的轉移[4]。鏡下見腫瘤細胞呈腺管狀或篩狀排列，部分瘤細胞巢中央可見壞死。腫瘤大部分由長柱狀或多邊形的透明細胞組成，細胞核多位于基底部，胞核卵圓形、多角形，部分可見較明顯的核仁[5]。多數文獻報道免疫組化標記結直腸透明細胞腺癌中CEA、Villin、CDX2和CK20均陽性，CK7、MUC5AC陰性，這與在腺瘤及傳統(tǒng)結直腸癌中的結果一致，證實透明細胞腺癌的腸上皮起源[6]。

本例患者腫瘤眼觀和鏡檢表現均與原發(fā)于結直腸的CCA類似。在免疫表型上腫瘤細胞CK7、Villin、MUC5AC和CEA均陽性，CK20、CDX-2、CD10、Napsin A、PAX8和TTF-1均陰性。而原發(fā)于結直腸的CCA中CEA、Villin、CDX2和CK20均陽性，CK7、MUC5AC陰性。這表明在組織學上，盡管小腸與結腸的CCA的形態(tài)學接近，但是小腸CCA卻具有不同的免疫表型。本例腫瘤細胞CK20陰性，CK7陽性，這與正常的小腸黏膜(CK20+/CK7-)和結腸CCA(通常CK20+/CK7-)的情況相反。文獻報道小腸腺癌顯示不同的CK7/CK20表達模式，約50%病例表達CK7，40%病例表達CK20，這在鑒別原發(fā)性小腸腺癌與結腸腺癌通過體腔擴散轉移至小腸尤為重要[7]。

一般認為結直腸腺癌的發(fā)生是多步驟累積和涉及多基因改變的過程，近年研究發(fā)現90%的遺傳性非息肉性結直腸腺癌中常出現MMR基因突變或因甲基化引起蛋白表達減少[8]。當MMR基因發(fā)生突變，MMR蛋白(MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)表達量可出現下降或不表達，對DNA復制過程中發(fā)生的缺失或插入不能校正或糾錯，引起基因組DNA不穩(wěn)定，即產生微衛(wèi)星不穩(wěn)定，最終導致腫瘤的發(fā)生[9]。目前，小腸腺癌與結直腸腺癌的相似度以及發(fā)病分子機制尚未闡明[10]。本例腫瘤細胞MLH1、PMS2、MSH2、MSH6均陽性，提示MMR蛋白表達未見缺失，因此小腸CCA中是否產生微衛(wèi)星不穩(wěn)定現象，尚有待積累更多病例進行深入研究。

鑒別診斷：(1)普通型小腸腺癌：兩者在組織結構、排列方式及免疫表型上均有很多重疊，但小腸CCA的腫瘤細胞胞質豐富、透明，細胞核卵圓形、多角形，桿狀或長卵圓形核少見，從組織形態(tài)上易與普通小腸腺癌鑒別。(2)結直腸CCA：兩者在組織形態(tài)學上相似，不易區(qū)分，但在免疫表型方面還是有些差異，小腸CCA中CK7、MUC5AC陽性，CK20陽性率不高；而結腸CCA中CK20一般陽性，CK7、MUC5AC陰性。(3)轉移性腎透明細胞癌：腎透明細胞癌呈巢團狀、條索狀排列，且具有豐富的毛細血管間質，免疫組化標記CD10、RCCa、PAX8陽性，MUC5AC、Villin一般陰性。(4)轉移性女性生殖道透明細胞癌：女性生殖道透明細胞癌多發(fā)于老年女性，腫瘤細胞多呈管狀、囊狀排列，可有嗜酸性胞質及鞋釘樣細胞，免疫組化標記PAX8、ER、PR陽性，MUC5AC、Villin一般陰性。(5)轉移性肺透明細胞腺癌：在組織結構、排列方式及細胞形態(tài)上有相似之處，但免疫組化標記Napsin A、TTF-1陽性，MUC5AC、Villin一般陰性，可與小腸CCA鑒別。(6)轉移性透明細胞性肝細胞癌：腫瘤細胞胞質雖透明，但細胞核異型性大，且胞質嗜堿性，癌巢中含有豐富的血竇，可見癌細胞內膽栓，免疫組化標記Hep-1、GPC-3、AFP陽性[11]。另外，病理醫(yī)師要重視臨床病史、臨床檢查等信息的采集。同時轉移性腫瘤多位于黏膜層以下，而不存在于黏膜表面，這在肉眼取材與鏡下檢查時需仔細觀察。綜合這些信息可為轉移瘤的鑒別提供診斷線索和依據[12]。

綜上所述，小腸CCA具有獨特的臨床表現和病理學特征，因報道的病例太少，對于小腸CCA分子病理特征、治療方案及預后情況還有待積累更多病例及資料進行深入探討。