范大鉻，黃海建，吳春林

血管周上皮樣細胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa)是一組臨床表現(xiàn)復(fù)雜、形態(tài)學(xué)多樣，但有相似免疫表型的腫瘤，包括血管平滑肌脂肪瘤、上皮樣血管平滑肌脂肪瘤、肺透明細胞腫瘤、淋巴管肌瘤/病、肝鐮狀韌帶/透明細胞肌黑色素細胞腫瘤、良性PEComa、惡性PEComa等，其中上皮樣血管平滑肌脂肪瘤屬于中間型，惡性PEComa罕見，目前國內(nèi)文獻報道不足30篇，國外報道約90篇。本文現(xiàn)報道4例惡性PEComa，探討其相關(guān)臨床病理學(xué)及免疫表型特征，旨在提高大家的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料 收集2008～2018年福建省立醫(yī)院和福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院診治的4例惡性PEComa(表1)。4例中女性3例，男性1例，年齡32～65歲(平均50歲)。腫瘤部位：縱隔1例，闊韌帶1例(圖1)，回腸1例，結(jié)腸1例。腫瘤最大徑6～18 cm(平均10.75 cm)。4例患者術(shù)后隨訪12～39個月，無死亡病例。所有病例均經(jīng)兩名副主任及以上醫(yī)師診斷或國內(nèi)知名專家會診確診。

圖1 闊韌帶腫物，彩超提示中低回聲

1.2 方法 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片。免疫組化染色采用EliVision法，一抗包括Melanoma(HMB-45)、Melan-A(A103)、Cathepsin K、α-SMA(1A4)、H-Caldesmon(h-CALD)、desmin(MX046)、CKpan(AE1/AE3)、S-100(4c4.9)、SOX10(Ep268)、TFE-3(MRQ-37)、CK5/6(MX040)、TTF-1(MX011)、CD99(O13)、CD68(KP1)、CD117(MX041)、DOG1(SP31)、CD34(QBend/10)、Syn(MX038)、CgA(MX018)、p40(MX048)、GATA3(L50-823)、Ki-67(MIB1)；Cathepsin K購自北京博奧森生物公司，其余一抗及EliVision試劑盒均購自福州邁新公司。例1、4采用RT-PCR法檢測C-Kit基因外顯子9、11、13、17及PDGFRα基因外顯子12、14及18，試劑盒購自廈門艾德公司，操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 例1(乙狀結(jié)腸)腫物，大小5 cm×3.5 cm×3 cm，表面黏膜糜爛、壞死，切面呈灰白、灰褐色，質(zhì)中，局灶壞死，無包膜，界限欠清，似侵及肌層。例2(縱隔)不規(guī)則組織一堆，大小6 cm×6 cm×4 cm，可見部分包膜，結(jié)節(jié)樣，切面灰紅、灰褐色，質(zhì)中；例3(闊韌帶)腫物1個，大小18 cm×11.5 cm×4 cm，表面包膜不完整，部分已破裂，切面灰黃、灰褐色，質(zhì)脆；例4(右半結(jié)腸)腫物，大小10 cm×10 cm×7 cm，表面黏膜糜爛、壞死，切面呈結(jié)節(jié)狀，灰白色，細顆粒，質(zhì)中，部分區(qū)見出血、壞死，呈灰褐色(圖2)，似有包膜，界不清，可疑侵及漿膜層。4例切面均未見明顯脂肪成分。

表1 4例惡性血管周上皮樣細胞腫瘤的臨床病理資料

2.2 鏡檢 低倍鏡下腫瘤均呈浸潤性生長，部分可見纖維包膜，腫瘤細胞呈放射狀排列在薄壁血管周圍(圖3)，可見腫瘤性凝固性壞死，高倍鏡下見腫瘤細胞核上皮樣、圓形、卵圓形及短梭形，短梭形細胞可呈柵欄狀排列，細胞核染色質(zhì)團塊狀、深染，可見核內(nèi)包涵體，部分細胞核呈空泡狀，核仁明顯，部分可見明顯紅核仁(圖4)，可見病理性核分裂象(圖5)，局灶可見多核瘤巨細胞；胞質(zhì)豐富，泡沫狀或嗜酸性，呈顆粒狀，可見嗜伊紅小體，間質(zhì)泡沫樣組織細胞及淋巴細胞浸潤；其中1例累及淋巴結(jié)(圖6)。

2.3 免疫表型 腫瘤細胞HMB-45(4/4)、Melan-A(3/4)、Cathepsin K(4/4)(圖7)、α-SMA(圖8)(4/4)和H-Caldesmon(3/4)均陽性；desmin(2/4)和CKpan(1/4)部分陽性，Ki-67增殖指數(shù)1%～30%；S-100、SOX10、TFE-3、CK5/6、TTF-1、CD99、CD68、CD117、DOG1、CD34、Syn、CgA、p40和GATA3均陰性。

2.4 分子病理學(xué)檢測 例1和例4均未檢測到C-Kit基因外顯子9、11、13、17及PDGFRα基因外顯子12、14及18突變信號。

2.5 病理診斷 4例均為惡性PEComa。

3 討論

3.1 概述 良性PEComa多見于女性生殖道和胃腸道，女性PEComa以子宮體、子宮頸及闊韌帶多見[1]，胃腸道PEComa占20%～25%[2]，以結(jié)腸最常見，其次為腸系膜、胃及十二指腸等部位，回腸罕見[3]。惡性PEComa可發(fā)生于腎、腹腔、子宮等。PEComa好發(fā)于女性，本組男性1例，女性3例，年齡32～65歲，約占同期PEComa的0.6%(4/725)。肝、腎PEComa?？蓹z測到TP53和TSC的基因突變[4]。本組4例PEComa均未見結(jié)節(jié)性硬化綜合征(tuberous sclerosis complex, TSC)表現(xiàn)。文獻報道[5]肝、腎外的TFE-3可陽性，但極少有TFE-3基因融合，本組4例TFE-3均陰性。

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圖2 腫物位于腸壁，切面無包膜，灰白、灰褐色 圖3 低倍鏡下腫瘤細胞呈放射狀排列在血管周圍 圖4 高倍鏡下腫瘤細胞呈上皮樣，細胞異型明顯，可見紅核仁 圖5 高倍鏡下腫瘤細胞異型明顯，細胞核呈空泡狀，圓形、卵圓形，可見明顯紅核仁，間質(zhì)可見淋巴細胞及漿細胞浸潤，并見病理性核分裂象 圖6 瘤細胞累及淋巴結(jié)，呈上皮樣，胞質(zhì)豐富 圖7 腫瘤細胞Cathepsin K胞質(zhì)陽性，EliVision法 圖8 腫瘤細胞α-SMA胞質(zhì)陽性，EliVision法

3.2 診斷 PEComa的診斷依賴病理組織學(xué)及免疫表型，必要時輔以電鏡及分子病理檢測。腫瘤可見包膜，部分呈浸潤性生長，切面灰白、灰褐色，部分有出血、壞死。鏡下見腫瘤主要由上皮樣腫瘤細胞及不同比例的畸形厚壁血管或薄壁血管，可見少量梭形平滑肌樣細胞組成。細胞排列方式多樣，可有血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)。細胞有異型性，核卵圓形、梭形或多邊形，核呈空泡狀，可見核內(nèi)包涵體，核仁明顯，細胞核偏位似節(jié)細胞樣，胞質(zhì)豐富、透亮、嗜酸性，可見嗜伊紅物質(zhì)，部分胞質(zhì)泡沫樣，局部見多核瘤巨細胞，可見壞死，核分裂象不等。間質(zhì)可有炎細胞浸潤。瘤細胞表達HMB-45、Melan-A、PNL2、NKI/C3、Cathepsin K、MiTF、TFE-3[6]、α-SMA、H-Caldesmon，Cathepsin K在PEComa中陽性率較高，可作為一個備選抗體。CK、S-100、CD10、CD34一般陰性，Ki-67增殖指數(shù)1%～30%。作者之前對血管平滑肌脂肪瘤的研究結(jié)果顯示，黑色素標(biāo)志物HMB-45在診斷中優(yōu)于Melan-A，特異性與敏感性均較強，也較為廣泛，肌源性標(biāo)志物中，α-SMA在PEComa中的陽性率高于H-Caldesmon及desmin[6]。惡性PEComa常伴發(fā)TSC，與TSC1及TSC2基因突變有關(guān)，腫瘤無C-Kit及PDGFRα基因突變。電鏡可見黑色素顆粒及肌絲樣物質(zhì)。

惡性PEComa目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者[7]認為核的非典型性、彌漫的多形性和核分裂活性是預(yù)測惡性的因素，核異型性、多形性及核分裂象≥2個/10 HPF也是重要的因素。另有學(xué)者在研究闊韌帶PEComa時認為惡性的組織學(xué)特征包括：細胞非典型性、凝固性壞死、淋巴管浸潤、腫瘤大小和核分裂象>6個/10 HPF[1]。Folpe等[8]報道女性生殖道PEComa的高危因素包括：腫瘤直徑>5 cm、浸潤性生長、高核級及細胞密度、核分裂象>1個/50 HPF、腫瘤性壞死及脈管侵犯。當(dāng)出現(xiàn)以上高危因素≥2個時提示為惡性。本組病例參照Folpe等提出的參考因素，均符合惡性PEComa的診斷。

3.3 鑒別診斷 (1)肉瘤樣癌、低分化癌或未分化癌：病理學(xué)上瘤細胞呈梭形或上皮樣，失黏附性浸潤性生長，無腺管形成，仔細尋找腫瘤中明確的癌區(qū)域是關(guān)鍵，并輔以免疫組化有助于診斷。(2)胃腸道間質(zhì)瘤：病理學(xué)上腫瘤細胞呈纖細梭形、胖梭形或卵圓形，少數(shù)上皮樣，浸潤性生長，少數(shù)病例細胞核端可見空泡，免疫組化標(biāo)記瘤細胞表達CD34、CD117、DOG1，可行C-Kit及PDGFRα基因檢測。發(fā)生于胃腸道者需與平滑肌瘤鑒別，發(fā)生于子宮者需與平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤鑒別，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫表型可資診斷。

3.4 治療及預(yù)后 惡性PEComa治療主要以手術(shù)切除為主，放、化療對少數(shù)患者有效，部分患者對靶向治療藥物有效[9]。惡性PEComa的總體預(yù)后較好，本組隨訪12～39個月，均未見患者死亡，2例雖出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移仍然帶瘤生存，提示腫瘤低度惡性特點，總體預(yù)后有待積累更多病例進一步論證。