宋 坤，王 娟，柴 學，朱海青

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)又稱竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy, SHML)，于1965年由Destombes[1]首次描述，并在1969年被Rosai和Dorfman認可為獨特的臨床病變[2]。文獻報道43%的病例有結外受累，其中不足5%的病例累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，臨床罕見[3]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)RDD由于發(fā)病罕見、組織形態(tài)復雜及背景纖維膠原化的影響，極易誤診。本文現(xiàn)報道4例中樞神經(jīng)系統(tǒng)RDD，分析其臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預后，并復習相關文獻，旨在提高病理與臨床醫(yī)師對其的認識水平，避免誤診。

1 材料與方法

1.1 材料 回顧性分析2011～2018年南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院診治的4例中樞神經(jīng)系統(tǒng)RDD的臨床病理資料。

1.2 方法 手術切除標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用SP兩步法。所用一抗S-100、CD68、vimentin、CD1a、EMA、CD3、CD20、κ、λ、IgG4、IgG、BRAF V600E及二抗均購自北京中杉金橋公司。IgG4和IgG陽性細胞計算是選擇陽性細胞高度密集的區(qū)域，從3個高倍視野內計算陽性細胞的總數(shù)，然后計算出平均值。

2 結果

2.1 臨床特點 4例RDD中男性2例，女性2例，年齡31～73歲，平均48.75歲。其中2例為多發(fā)性，2例單發(fā)，均為顱內病變，未發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)有相同病變。MRI檢查示：例1呈等T1、等T2信號，例2呈等T1、略短T2信號，例3稍短T1、稍短T2信號，例4呈等T1、等T2信號；4例增強后均明顯強化，其中例1和例4可見腦膜尾征(圖1)。臨床癥狀表現(xiàn)為頭痛、頭暈、嘔吐、視力下降、行走不穩(wěn)等。4例患者均行手術全切或次全切除術，術后隨訪6～93個月，除1例失訪外，均存活，未見復發(fā)或轉移。例1術后4年行2次伽瑪?shù)吨委煔堄嗖∽?，效果良好，病變縮小(表1)。

2.2 病理檢查 眼觀：腫瘤均為實性，切面灰白色，質地韌，部分有包膜。鏡檢：低倍鏡病變區(qū)域呈淡染區(qū)與深染區(qū)組成的“明暗相間”不規(guī)則分布(圖2A)。高倍鏡下，淡染區(qū)為結節(jié)狀分布的組織細胞，組織細胞增生，細胞呈卵圓形或多邊形，胞界不清，體積偏大，細胞質豐富，淡染或嗜伊紅色，細胞核核型不規(guī)則，空泡狀，核仁可見。有3例細胞質內可見被吞噬的淋巴細胞及漿細胞(圖2B)，其中1例還可見吞噬紅細胞。深染區(qū)主要為大量漿細胞、淋巴細胞。漿細胞分化成熟，其中2例可見淋巴濾泡形成。背景均見大量纖維化及膠原化。有1例間質中及細胞胞質內還可見嗜伊紅小體。有1例病變區(qū)與腦組織界面不清，可見病變侵犯腦實質。

2.3 免疫表型 組織細胞表達S-100(圖3A)、CD68、vimentin，不表達CD1a、BRAF V600E。漿細胞表達EMA，淋巴細胞表達CD3、CD20。κ和λ標記，漿細胞均呈陽性，顯示多克隆性。4例均行IgG4(圖3B)、IgG(圖3C)標記，IgG4絕對值分別為48.3個/HPF、25個/HPF、4.6個/HPF、61.7個/HPF，IgG絕對值分別為190個/HPF、110個/HPF、38.3個/HPF、253.3個/HPF，其IgG4/IgG分別為25.4%、22.7%、12%、24.3%，均<40%。

2.4 病理診斷 4例最終診斷為Rosai-Dorfman病。其中2例曾誤診為富于淋巴漿細胞型腦膜瘤。

表1 4例中樞神經(jīng)系統(tǒng)RDD患者的臨床資料

①②A②B③A③B③C

圖1 增強后顯著強化，可見腦膜尾征 圖2 A.低倍鏡示“明暗相間”不規(guī)則分布；B.組織細胞吞噬淋巴細胞、漿細胞 圖3 A.組織細胞S-100陽性；B.IgG4陽性；C.IgG陽性，SP兩步法

3 討論

RDD是一種罕見的、好發(fā)于年輕人的、伴有非特異性全身癥狀的自限性巨大頸淋巴結病。淋巴結外的RDD通常累及皮膚、鼻旁竇、軟組織、骨、唾液腺及口腔，不足5%的病例累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的RDD好發(fā)于40～50歲男性。臨床表現(xiàn)與腫瘤位置有關，通常表現(xiàn)為癲癇、頭痛、神經(jīng)缺陷及癱瘓，罕見的累及鞍上的RDD表現(xiàn)為垂體功能障礙。90%的顱內腫瘤有軟腦膜受累，使得它們在臨床和影像上易與腦膜瘤混淆[4]。本組4例RDD中男女比為1 ∶1，平均年齡48.75歲。臨床表現(xiàn)為頭痛、頭暈、嘔吐、視力下降、行走不穩(wěn)，無發(fā)熱、體重減輕等全身癥狀。影像學MRI檢查發(fā)現(xiàn)2例多發(fā)，2例單發(fā)，T1WI、T2WI呈等信號或短信號，增強后均明顯強化，其中2例可見腦膜尾征，3例診斷為腦膜瘤。另有一些位于腦實質的RDD也有報道，腦實質RDD的臨床和影像特點易與淋巴瘤、肉芽腫、膠質瘤、轉移癌甚至血腫等混淆[5]。最終需要行手術切除標本的病理檢查明確診斷。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)RDD大體觀與腦膜瘤相似，呈灰白色，質地韌，部分有包膜。鏡下組織形態(tài)與淋巴結RDD病變相似?？梢娖瑺罨蚪Y節(jié)狀分布的組織細胞及灶狀分布的淋巴細胞及漿細胞，使其在低倍鏡下顯示出“明暗相間”的組織結構。組織細胞胞界不清，胞質豐富嗜伊紅或淡染，核仁可見。淋巴結RDD的組織細胞內常可見完好成熟的淋巴細胞和漿細胞，即“伸入運動”，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中卻相對少見。本組4例中有3例可見明確的“伸入運動”，仔細尋找易找及。纖維組織增生及膠原化是其另一特點，但大量的纖維組織增生會掩蓋組織細胞的典型形態(tài)，造成誤診。借助免疫組化S-100標志物，可以很好地將組織細胞顯示出來，其是RDD組織細胞特異性標志物。另外組織細胞還可表達CD68、vimentin、CD11c、MAC387，不表達CD1a。淋巴細胞表達CD3和CD20，顯示出T細胞和B細胞混合性的淋巴背景，同時κ和λ染色顯示漿細胞呈多克隆性。其中1例顯示病變區(qū)與腦組織界面不清，可見病變侵犯腦實質，與印洪林等[6]報道的病例相似，其與預后是否相關，尚未發(fā)現(xiàn)相關文獻報道，還有待進一步隨訪驗證。

Forest等[7]報道了3例RDD，其中2例首次病理診斷時誤診，1例誤診為炎性假瘤，另1例誤診為神經(jīng)鞘瘤，8年后復發(fā)再次誤診為富于淋巴漿細胞型腦膜瘤。Andriko等[8]報道的11例中樞神經(jīng)系統(tǒng)RDD中首次病理診斷誤診了6例。可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)RDD由于發(fā)病罕見、組織形態(tài)復雜及背景纖維膠原化的影響，極易誤診。

表2 與RDD相關鑒別診斷免疫組化標記

在病理診斷工作中中樞神經(jīng)系統(tǒng)RDD需與以下腫瘤及病變進行鑒別診斷。(1)富于淋巴漿細胞型腦膜瘤：中樞神經(jīng)系統(tǒng)RDD從臨床及影像上常與腦膜瘤混淆，而病變大體觀與腦膜瘤也十分相似，常與硬膜粘連。由于大量纖維組織增生及膠原化使其掩蓋了組織細胞及“伸入運動”等RDD所特有組織學特點，此時易誤診為富于淋巴漿細胞型腦膜瘤，但通過免疫組化標記S-100、CD68、EMA，有助于鑒別診斷。組織細胞表達S-100、CD68，而腦膜皮細胞表達EMA。在判斷免疫組化標記陽性細胞要特別謹慎，雖然EMA是腦膜瘤特異性標記，但是漿細胞同樣可以表達，此時需要鑒別究竟是腦膜皮細胞陽性還是漿細胞陽性。S-100在腦膜瘤中腦膜皮細胞也可以有灶性甚至成片表達，所以仍需仔細觀察HE染色的鏡下形態(tài)，找到RDD組織形態(tài)特點的蛛絲馬跡。我們有2例被誤診，就是由于對RDD中的組織細胞認識不足加上背景大量膠原化的影響，將EMA陽性的漿細胞誤判為EMA陽性的腦膜皮細胞。(2)朗格漢斯組織細胞增生癥：其主要組織形態(tài)為朗格漢斯組織細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、漿細胞及數(shù)量不等嗜酸性粒細胞在病變組織內浸潤。RDD的組織細胞無分葉狀結構及核溝，另外也無像朗格漢斯組織細胞增生癥那樣明顯的嗜酸性粒細胞浸潤。雖然免疫組化標記朗格漢斯組織細胞也表達S-100，但是RDD不表達CD1a是其主要鑒別要點。本組有1例病變位于鞍上及額部，鏡下顯示膠原化的背景，成片分布的組織細胞伴淋巴細胞及漿細胞浸潤，可見少量散在的嗜酸性粒細胞及中性粒細胞，初診時首先考慮RDD。因為朗格漢斯組織細胞增生癥通?？梢姶罅渴人嵝粤＜毎櫍冶纠∽兘M織細胞的核溝也不明顯，僅將朗格漢斯組織細胞增生癥列為鑒別診斷之一。免疫組化標記組織細胞表達CD1a和S-100，因此結合免疫組化結果最后診斷為朗格漢斯組織細胞增生癥?？梢姰斃矢駶h斯組織細胞增生癥嗜酸性粒細胞浸潤不明顯，同時伴有膠原化的背景時，易與RDD混淆。此時免疫組化可協(xié)助診斷。另外曾有報道稱朗格漢斯組織細胞增生癥存在BRAF V600E突變，而RDD尚未發(fā)現(xiàn)有此突變，所以對于形態(tài)及免疫組化標記不太明確的病變組織可行基因檢測以鑒別兩者[9]。但最近有報道指出RDD也存在BRAF V600E突變[10]。本組4例RDD進行了BRAF V600E免疫組化染色，結果均顯示陰性。所以對于這兩類同屬于組織細胞增生性病變是否有相同的BRAF基因突變，還有待進一步研究。(3)顱內漿細胞瘤：漿細胞瘤缺乏結節(jié)狀分布的組織細胞，RDD的漿細胞是多克隆，漿細胞瘤的漿細胞是單克隆，標記κ和λ可鑒別兩者。(4)顱內漿細胞性肉芽腫：其是與腦膜相關的良性炎性病變，伴有纖維化，漿細胞是多克隆的，背景呈混合性的炎癥細胞浸潤，缺乏S-100陽性的組織細胞及“伸入運動”。(5)IgG4相關性肥厚性硬腦膜炎：是近年來發(fā)現(xiàn)的IgG4相關性疾病(IgG4-RD)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種表現(xiàn)形式，鏡下表現(xiàn)為致密淋巴漿細胞浸潤、明顯纖維化及閉塞性靜脈炎，血清IgG4、IgG升高。免疫組化顯示IgG4陽性漿細胞>10個/HPF，IgG4/IgG>40%，無S-100陽性的組織細胞(表2)。

由于RDD和IgG4-RD中均存在較多漿細胞，故兩者間是否存在相關性引起大家的關注。Liu等[11]研究發(fā)現(xiàn)RDD中IgG4陽性的漿細胞數(shù)量以及IgG4/IgG的比例均低于IgG4-RD，沒有明確證據(jù)表明兩者之間有相同的發(fā)病機制。本組4例中有3例IgG4陽性漿細胞>10個/HPF，但IgG4/IgG的比例均小于40%，低于IgG4-RD中IgG4/IgG比例的診斷標準[12]。但陶娟等[13]報道1例腦膜RDD伴有IgG4陽性漿細胞增多，其IgG4陽性細胞數(shù)及IgG4/IgG比例均達到IgG4-RD的標準，并且在IgG4-RD病理診斷共識[12]中也提到IgG4陽性漿細胞增多可出現(xiàn)在RDD中。這兩種疾病是否屬于同一疾病譜系，還有待進一步研究。

目前RDD尚無有效的預防及規(guī)范化治療方案。手術切除是RDD的首選治療，盡量徹底清除病變，以減少復發(fā)的危險。對于手術無法全部切除或者復發(fā)的病例，術后可以行輔助治療，如放療、激素治療及化療，但療效仍不確定[14]。本組4例患者，僅1例單發(fā)病變行全切除術，其余因病變的多發(fā)性或部位的原因均行部分切除術。1例多發(fā)性患者術后4年行2次伽瑪?shù)斗派渲委?，病變縮小。本組除1例失訪外，其余3例均未出現(xiàn)復發(fā)及轉移。雖然RDD生物學行為是良性的，預后良好，但也曾有位于腦干的致命性RDD報道，患者死于呼吸抑制[15]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)RDD因其臨床罕見，術前常被誤診為腦膜瘤，而其病理組織學形態(tài)又易與其他腫瘤混淆。因此，要提高對此類病變的認識及診斷的正確率。